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3.3 泊洛沙姆在体凝胶中药物释放的影响因素
3.3.1 释药介质及温度的选择 鉴于本品为眼用在体凝胶制剂，以溶液态滴入眼内后转变成凝胶态，可以在眼内滞留较长时间。为更好的模拟制剂在眼内的释放环境，选择人工泪液作为释放介质，释药温度为34 ℃（眼内及泪眼温度）。实验结果表明，双氯芬酸钠在人工泪液中的溶解度为7.2 mg/mL，完全符合本制剂的漏槽条件。
3.3.2 相似因子法的选择 目前国外学者在比较2种制剂的释药行为时，常采用相似因子法（f2值），该方法的优点在于可直接对释药数据进行统计分析，无需拟合各种释药速率，现已被美国FDA推荐应用。采用f2值评价各释药行为相似性的判断标准是： f2值愈接近100，相似程度愈高；f2值介于50～100之间，释药行为无显著性差异；f2值小于50时，则认为释药行为有显著性差异。本文应用f2因子评价不同处方间或不同实验条件间的释药行为差异性，符合现代药剂学评价要求［5-6］。
3.3.3 转速对药物释放的影响 根据不同转速下双氯芬酸钠累积释放曲线（图2）可知，释药速度随着转速的增加而加快。数据分析表明，当转速低于75 r/min时，转速加快，释药行为存在显著性差异（在75 r/min和50 r/min之间，f2=22.87<50；在50 r/min和25 r/min之间，f2=26.33<50）；当转速为75 r/min和100 r/min时，f2=61.82>50，两条曲线间无显著性差异（f2>50）。其主要原因是：当泊洛沙姆凝胶与释放介质接触时，水分子渗入到凝胶中会导致聚合物胶束缠结解散，并松散地堆砌于凝胶表面形成边界层。泊洛沙姆胶束缠结解散的速率，边界层的厚度和胶束通过边界层的传质系数是控制凝胶溶蚀及药物释放的决定因素，而后两项因素通常受搅拌速度的影响。因此，作者认为随着转速的增加，本温敏凝胶表面边界层的厚度逐渐变薄，同时凝胶内缠结解散的胶束扩散进入释放介质的速度增加，致使凝胶溶蚀速率增大，释药速率显著加快；而当转速增加到75 r/min以上时，转速对凝胶表面边界层厚度及介质进入胶束的速率影响甚微，故导致释药速率无显著变化。
根据以上实验结果，为了降低转速对释药行为的影响，保证释药速度的平稳性和重现性，本温敏凝胶释放度测定的转速宜采用75r/min。
3.3.4 泊洛沙姆浓度对药物释放的影响 根据不同浓度泊洛沙姆双氯芬酸钠温敏凝胶中的释药曲线（图3）可知，随着泊洛沙姆浓度的增加，药物的释放速率逐渐减慢。其主要原因是，随着泊洛沙姆浓度增加，凝胶结构内部的胶束数量和大小相应增加、胶束间的距离缩短，凝胶内部的水性通道数量和尺寸响应减小，导致凝胶微黏度升高，释放介质不易渗入，药物的释放受到阻滞。结果分析表明，3种浓度 PF127的释药行为差异具有显著性（f2<50）。
3.3.5 HPMC对药物释放的影响 根据HPMC不同规格和浓度对双氯芬酸钠温敏凝胶释药数据（图4）的影响可知，HPMC对药物的释放具有明显的阻滞作用。进一步分析表明，HPMC分子量对释药速度的影响比浓度更大，1%HPMC K4M（PF1%K4M）比1%HPMC E50（PF1% E50）和2% HPMC E50（PF1% E50）的阻滞作用更明显（f2<50），这一结果极有可能与制剂黏度增加有关。因此，在本温敏凝胶中加入适量HPMC不仅可增加制剂在眼内的滞留时间，同时可起到调节药物释放的作用。
3.3.6 渗透压调节剂对药物释放的影响 鉴于本温敏凝胶具有一定的渗透压，加入0.1％NaCl即可形成等渗溶液，故本文仅考察0.1％NaCl对释药行为的影响。根据图5可知，0.1％NaCl几乎不改变双氯芬酸钠从温敏凝胶中的释药特性（f2=70.01>50），这一结果与无机盐可增加凝胶胶束缠结而阻滞药物释放的论述不相符合，也许与本处方中加入NaCl量较少、影响甚微有关。但值得注意的是0.1％NaCl能显著影响本温敏凝胶的胶凝温度。
3.3.7 防腐剂对药物释放的影响 鉴于眼用制剂属于多剂量给药制剂，为了保证制剂使用期间的无菌性和安全性，通常需要加入一定量抑菌剂。尼泊金甲酯为常用的眼用制剂防腐剂，使用浓度通常为0.03％～0.1％。实验结果（图6）表明，加入0.1%浓度以下的尼泊金甲酯对双氯芬酸钠的释放几乎无影响（f2=70.27>50）。但值得注意的是，由于高浓度胶束对尼泊金甲酯具有较大增溶特性，应适当增加其在制剂中的浓度，以保证其有效抑菌作用
4 结 论
4.1 本温敏凝胶处方采用18%～20％泊洛沙姆（PF127）浓度时，胶凝温度在34℃能迅速形成凝胶，且易于操作，适合制备眼用在体凝胶制剂；加入HPMC主要是为了增加溶液黏度而降低双氯芬酸钠的释药速度；0.1% NaCl和0.1%以下浓度尼泊金甲酯几乎不改变双氯芬酸钠从温敏凝胶中的释药特性，可能与其低浓度有关。
4.2 本无膜释放模型可用于眼用温敏凝胶释药行为研究及其质量评价。在采用本模型测定药物释放度时，建议采用75 r/min以上的转速，以降低转速对释药行为的影响，保证释药速度的平稳性和重现性。
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