3  讨论

    糖尿病性视网膜病变是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症之一，并将成为成人低视力和盲目的主要病因。多年来的研究认为糖尿病病程及其血糖控制情况是视网膜病变发生、发展的重要原因之一。然而，许多临床观察显示：有些患者即使代谢控制良好也不能完全预防其发生，有些患者长期处于高血糖状态却不发生视网膜病变；有些患者在糖尿病早期即出现视网膜病变，而有些患者糖尿病病程长达数十年却不发生视网膜病变，这就表明遗传因素在糖尿病性视网膜病变的发生、发展中起了关键性的作用[4]。土耳其学者测定了糖尿病性视网膜病变患者的血浆脂联素水平，发现患者的脂联素水平明显低于糖尿病患者和健康正常人，认为血浆脂联素水平可能与糖尿病性视网膜病变的发生有一定联系[2]，因此有必要将脂联素基因作为候选基因，探讨其在糖尿病性视网膜病变中的可能作用。

    脂联素是由脂肪组织特异性产生的蛋白质，具有增加胰岛素的敏感性、抗动脉粥样硬化以及抗炎的作用。编码人脂联素的基因是APM-1，位于第3号染色体q27区，包含3个外显子和2个内含子，全长17 kb [5]。脂联素全基因组扫描显示，该区域同时是2型糖尿病、代谢综合征和冠心病的易感基因位点[6-8]。脂联素基因存在多个突变位点，目前己检测到一是发生在外显子3的4个错义突变(R112C，I164T，R221S和H241P)，一是发生在外显子2(+45位点、+276位点)的多态性——同义突变(GGT-GGG)。

    本研究采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性分析技术，对重庆地区人群脂联素SNP+276与2型糖尿病性视网膜病变进行关联性研究。结果表明，脂联素SNP+276的基因型(GG、GT、TT)与等位基因(G、T)的频率与文献报道的日本人该位点基因和基因型频率[9]相近，脂联素SNP+276基因型的分布在糖尿病患者伴或不伴视网膜病变及正常对照组之间差异均无统计学意义。同样，日本学者Yoshioka等[10]在对444名日本人进行脂联素SNP+276的研究中也发现，脂联素SNP+276基因型和等位基因的分布频率在DR与NDR患者之间差异无统计学意义（P=0.63）。提示脂联素基因G276T多态性可能与2型糖尿病性视网膜病变的发生不相关，即它可能不是2型糖尿病性视网膜病变的主要遗传标志。导致这种结果的原因可能为：糖尿病性视网膜病变的发生与病程、代谢控制及遗传等多种因素有关，脂联素SNP+276所起的作用可能被上述因素所削弱。此外，本研究资料中由于伴增殖性糖尿病性视网膜病变的患者较少，尚无法对该基因多态性与视网膜病变进展过程(单纯型-增殖型)间的相关性作分析。

    本研究资料还显示，脂联素SNP+276的基因型、等位基因频率在2型糖尿病患者与正常对照组间差异也无统计学意义，提示脂联素SNP+276与2型糖尿病的发生亦不相关，该多态性可能也不是2型糖尿病发病的遗传学基础。同样有学者在对法国高加索人的研究中，也未发现SNP+276位与2型糖尿病和胰岛素抵抗的相关性[11]。然而Hara等[9]研究发现，日本人2型糖尿病人群中SNP+276 G等位基因型频率高于非糖尿病患者群；SNP+276 G/G基因型发生2型糖尿病的危险性增加，优势比为2.16；脂联素基因+276位为GG基因型的个体，与+276位为TT基因型的个体相比，2型糖尿病的发病危险明显升高。另外，+276位GG基因型个体较+276位TT基因型个体的胰岛素抵抗指数高，在体重指数超过正常的个体中，+276位G等位基因与血浆脂联素浓度呈线性负相关[9]。在意大利高加索人中也发现，APM-1基因SNP+276位G>T与高体重指数和高胰岛素抵抗指数相关，也与血浆脂联素水平有关[12]。在各种人群中得到的研究结果不尽一致，可能是由于不同人种因不同地理、环境、遗传因素造成对2型糖尿病的易感性不同所致，在不同人种中由于遗传背景和环境因素影响，APM-1基因中有不同的遗传变异。也有可能是由于在不同人群中等位基因的关联和疾病表现型的实质性差别有关[11]。

    总之，我们的研究结果发现，在重庆地区汉族人的2型糖尿病患者中，脂联素SNP+276与糖尿病性视网膜病变的发生无明显相关性。但由于不同人种中脂联素基因多态性存在着差异，因而还需在其他种族中研究该基因多态性与2型糖尿病性视网膜病变的关系。同时，由于本研究仅仅是脂联素SNP+276的基因分型结果，因此脂联素基因是否为中国人2型糖尿病及其糖尿病性视网膜病变的易感基因还必须对该基因的全部多态性进行全基因分析才能作出准确的评价。

    【参考文献】

    [1] Stefan N， Stumvoll M. Adiponectin—its role in metabolism and beyond[J]. Horm Metab Res，2002，34（9）：469-474.

    [2] Yilmaz MI， Sonmez A， Acikel C， et al. Adiponectin may play a part in the pathogenesis of diabetic retinopathy[J]. Eur J Endocrinol，2004，151(1)：135-140.

    [3] Menzaghi C， Ercolino T， Di Paola R， et al． A haplotype at the adiponectin locus is associated with obesity and other features of the insulin resistance syndrome[J]． Diabetes，2002，51(7)：2306-2312.

    [4] Chowdhury TA， Dyer PH， Kumar S， et al． Genetic determinants of diabetic nephropathy[J]. Clin Sci，1999，96(3)：221-230．

    [5] Takahashi M， Arita Y， Yamagata K， et al． Genomic structure and mutations in adipose-specific gene，adiponectin[J]． Int J Obes Relat Metab Disord，2000，24(7)：861-868.

    [6] Vionnet N， Hani EH， Dupont S， et al. Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites：evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21 24[J]. Am J Hum Genet，2000，67(6)：1470-1480.

    [7] Kissebah AH， Sonnenberg GE， Myklebust J， et al． Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence henotypes of the metabolic syndrome[J]． Proc Nail Acad Sci USA，2000，97(26)：14478-14483.

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