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磷脂酰肌醇-3激酶信号转导通路在缺氧诱导的人视网膜色素上皮细胞增生中的作用

http://www.cnophol.com 2009-9-23 10:43:14 中华眼科在线

    3讨论

     临床上许多视网膜脉络膜疾病的发生都与缺血缺氧密切相关。脉络膜局部长期缺血缺氧是AMD眼内CNV发生的主要原因之一[7,8]。CNV生成的机制尚未完全阐明,但RPE细胞和Bruch膜的损伤是诱发CNV的重要原因,Bruch膜及其周围基质的变化,改变了RPE细胞的基因表达,导致CNV发展[9]。在缺氧状态下,RPE细胞的多种氧反应基因上调表达,主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和转化生长因子(TGF)。实验性CNV中,RPE也可以产生VEGF、血管生成素(angiopoietin, Ang)和血管内皮受体Tie 1和Tie2[10],通过自分泌和旁分泌作用于RPE使其增生[11,12],进一步促进CNV的发展。由此可见,在CNV的过程中RPE细胞起着重要的调控作用,生长调节失衡是其中心环节,调节细胞生长平衡的改变,是一系列酶促反应的过程,又是调节以上各因子平衡的最后通路。

    PI3K是一种重要的细胞内蛋白激酶,当细胞受生长因子等刺激因子刺激后,细胞内PI3K活化,使其转化为3,4,5—三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)[13],并与其下游分子Akt结合,活化的PI3K/Akt可能通过TSC1/2复合物进一步激活其中下游分子Mtor[14]、eIF-4E结合蛋白1(4E-BP1)和核糖体蛋白P70S6K[15],启动蛋白质的翻译[16,17],因此磷酸化的PI3K被认为是蛋白质合成的主要信号调节通路,参与细胞增生、分化、移行等的调节[18]。PI3K可通过Akt、mTOR将有丝分裂信号传递给P70S6K,使细胞周期主要蛋白,如细胞周期素(cyclin)的翻译上调,促进G1期进展,使细胞周期加速[19]。在卵巢癌及前列腺癌中均发现,抑制PI3K活性可以降低cyclinD1、细胞周期依赖性蛋白激酶4(CDK4)的表达及Rb的磷酸化,导致细胞G1期阻滞,抑制细胞周期进展[19,20]。进一步证实PI3K信号通路在细胞增生与分化中发挥重要作用。

    我们研究发现,利用CoCl2建立RPE细胞缺氧模型8,12和24h后,RPE细胞进入S和G2/M比例随缺氧时间延长而增加(P<0.01),说明CoCl2模拟的缺氧环境可以使RPE细胞周期加速,促进增生。RT-PCR和Western-blot结果提示,磷酸化PI3K在正常的RPE细胞中仅有微弱的表达,随着RPE细胞缺氧时间的延长,其表达水平逐渐升高。表明磷酸化PI3K表达与RPE细胞增生同步。这一结果与Zhou等[21]研究发现一致,即PI3K的磷酸化水平从正常乳腺上皮组织、不典型增生到肿瘤浸润渐次增加,PI3K的表达与增生呈正相关相,提示PI3K可能参与了RPE细胞增生的调节。

    LY294002因其具有较强的稳定性[22],已经作为PI3K特异性抑制剂广泛应用于细胞生物学。LY294002处理RPE细胞后,FCS分析发现细胞增生受到了明显的抑制。进一步的细胞周期分析发现,抑制PI3K的状态下,S期细胞数量和增生指数在各时间点较对照组明显降低,进一步表明PI3K可能在缺氧诱导的RPE细胞增生中发挥着重要作用。

    致谢:本研究得到德国洪堡基金会(Alexander von Humboldt Foudation)仪器设备捐赠基金(V-8151/02085)资助,特此致谢!

    【参考文献】

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    2 Cross MJ, Claesson-Welsh L. FGF and VEGF function in angiogenesis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition. Trends Pharmacol Sci ,2001;22(4):201-207

    3朱洁,王雨生,惠延年.脉络膜新生血管的生成和抑制.眼科新进展,2004;24(1):57-60

    4 Cantle LC. The Phosphoinositide 3-Kinase Patway. Science ,2002;296(31):1655-1657

    5王雨生,严密,杨抚华.视网膜色素上皮细胞培养技术及其应用,中华眼底病杂志,1994;10(2):124-128

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    8张鹏,王雨生,张星,惠延年,胡丹,马吉献.缺氧对人视网膜色素上皮细胞增生和VEGF表达的影响.眼科新进展,2004;24(1):6-8

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(来源:互联网)(责编:xhhdm)

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