【摘要】 年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是发达国家老年人的主要致盲眼病，脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的形成是湿性AMD患者丧失视力的主要原因。CNV的发生机制尚不清楚，已证实血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是诱发CNV的关键因素之一。Pegaptanib作为眼科领域应用的第一种VEGF抑制剂，通过抑制CNV形成和血管渗漏，对湿性AMD已初步显示出较传统疗法更优越的治疗效果。随着对CNV发生机制的深入研究，针对病因进行治疗，将有可能更加有效的防治湿性AMD等CNV相关疾病。
【关键词】 年龄相关性黄斑变性 VEGF抑制剂 Pegaptanib Macugen EYE001 NX1838
0引言
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是发达国家老年人最主要致盲眼病之一，临床分为干性和湿性两型，其中湿性AMD是指多种因素诱导了黄斑部视网膜下脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的生成，继而引起出血、渗出等病理改变。虽然湿性AMD仅占AMD发生率的10%，但90%严重视力丧失的AMD患者与此型有关，且病程进展迅速[1,2]。因此，如何有效抑制CNV，进而防治湿性AMD已成为研究热点。目前临床上普遍应用的激光光凝术、经瞳孔温热疗法和光动力疗法等治疗手段均以破坏已形成的CNV为目的，效果有限。只有针对CNV病因的有效治疗才有望最终征服AMD及其他CNV相关疾病。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是最重要的促血管生成因子之一，在CNV的发生中也发挥着重要的作用[3]，因此针对VEGF而抑制CNV也早已成为AMD等CNV相关疾病的防治策略。Pegaptanib是一种人工合成的抗VEGF的RNA适配子，也是首个治疗湿性AMD的血管抑制剂，于2004-12通过美国食品与药物管理局(food and drug administration, FDA)认证，批准的使用剂量为0.3mg，采用玻璃体内注射的给药方式，间隔6wk可进行重复治疗[4]，临床应用以来已取得初步成效。本文综述Pegaptanib的研发过程和临床试验的主要结果。
1 Pegaptanib的结构与药理特性
在研发过程中Pegaptanib曾先后被称为NX1838和EYE001，其商品名为Macugen，是一种含28个核苷酸的RNA寡核苷酸适配子，它的三维空间结构使其易于与特异性靶分子相结合[5]。经过修饰，Pegaptanib的核糖框架可对抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个20ku的聚乙二醇基团与赖氨酸残基上的2个氨基共价结合，能够稳定其空间构象，增强代谢动力学特征，延长药物在玻璃体内的半衰期[6]。Pegaptanib分子量为50ku，渗透压280～360mOsm/kg，pH值6～7。分子式为：C294H342F13N 107Na28O188P28[C2H4O]n。其结构式如图1。
图1 Pegaptanib的分子结构式
Pegaptanib是一种选择性的VEGF拮抗剂，对VEGF165具有特异性和高亲和力。在对体外培养的人脐静脉内皮细胞，NX1838可以阻止VEGF165与受体（VEGF-R1, VEGF-R2, Npn-1）结合，阻断VEGF165介导的信号转导、钙动员，从而抑制内皮细胞的增生、血管渗漏和新生血管的形成[7]。动物实验也表明，EYE001可特异性抑制鼠VEGF164，阻碍病理性新生血管的形成[8]。
药代动力学研究显示，玻璃体内注射Pegaptanib后，药物可缓慢进入全身血液循环。向兔双眼玻璃体内注射0.5mg放射标记的NX1838后24h，玻璃体内初始含量约350ng/L，28d时降至1.7ng/L；血浆终末半衰期为84h。猴单次静脉内注射1mg/Kg的NX1838，最大血浆药物浓度为25.5mg/L，清除率6.2mL/h，药物半衰期为9.3h；皮下注射后药物半衰期为12h[9]。另一项研究同样显示玻璃体内注射0.5mg的NX1838，28d后在玻璃体内仍可检测到药物活性[10]。玻璃体内注射0.5，1和2mg的Pegaptanib，血浆半衰期分别为98.7，94.1和89.9h。临床前实验数据显示，Pegaptanib由核酸内切酶和核酸外切酶代谢，原药及其代谢产物主要经尿液排泄[4,11,12]。
2临床试验
2.1 I期临床试验 动物实验表明，Pegaptanib对实验性视网膜新生血管和角膜新生血管等均有抑制作用，为Pegaptanib进入临床试验治疗CNV相关疾病奠定了基础[13,14]。I期临床试验对药物在人体内的安全性和药物代谢动力学特征进行了评估与测定。一项IA期临床试验共纳入15例因湿性AMD所致中心凹下CNV的患者，给予玻璃体内注射3mg的EYE001(FDA推荐剂量的10倍)。患者对EYE001的耐受性良好，观察过程中未发现与药物相关的副作用，80%的患者注射后3mo视力稳定或改善，26.7%视力提高3行以上[13]。另一项I期临床试验纳入37例CNV患者，给予玻璃体内注射3mg的Pegaptanib，间隔6wk，共治疗5次，观察30wk，评估Pegaptanib的安全性与药代动力学特征。观察过程中未检测到抗Pegaptanib的IgG抗体，未发现血压升高、蛋白尿等与药物相关的全身副作用，多数患者(84%)发生的眼部轻中度副作用主要与玻璃体内注射的操作有关。患者的平均血浆药物峰浓度约75μg/L，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)平均为25mg/(h·L)，血浆半衰期为10×4d[15]。
2.2 II期临床试验 I期临床试验表明，人体对单次玻璃体内注射Pegaptanib的耐受性良好。多中心、开放的II期临床试验则对多次玻璃体内注射Pegaptanib的短期安全性进行了评估[16]。21例因湿性AMD所致中心凹下CNV的患者参与了该项试验，纳入标准为受试眼视力低于0.2，对侧眼视力高于0.05，中心凹下活动性CNV小于12PD。将受试者分为两组，第1组是对CNV分型无限制的患者(n =10)，给予玻璃体内注射3mg的Pegaptanib；第2组是典型性为主型CNV患者（n =11），在Visudyne光动力疗法（PDT）治疗5d后，进行玻璃体内注射Pegaptanib的联合治疗。研究者可根据病情再次进行PDT治疗。受试者每28d玻璃体内注射1次Pegaptanib，共治疗3次。观察中若有3例以上的患者发生与药物相关的副作用，则统一将药物减量至2mg；若仍有类似情况，则减至1mg。
患者对多次玻璃体内注射Pegaptanib的短期安全性良好，观察过程中未发现与药物相关的严重副作用，无1例受试者因药物毒性而采用药物减量方案。眼底照相和荧光素血管造影均未发现药物对视网膜和脉络膜血管具有毒副作用。试验结束时，第1组有87.5%的患者视力稳定或改善，25.0%视力提高大于3行字母；第2组患者中90%视力稳定或改善，60%视力提高大于3行，有40%的患者接受了第2次PDT治疗。由于此项试验缺乏对照，样本量过小，观察时间短，因此还不能做出药物有效的结论，但对比其他治疗方法，如单独使用PDT治疗等的临床试验结果（50.5%的患者视力稳定或改善，治疗后3mo视力提高3行以上者占2.2%，93%的患者需要再次PDT治疗[17]），Pegaptanib的疗效可能更加显著。此外，Pegaptanib联合PDT治疗也许还可以增加药效，延长重复治疗的间隔时间以及减少治疗次数，但尚待进一步研究证实。
2.3 III期临床试验 I期和II期临床试验初步证实人体对Pegaptanib的安全性良好，对疾病的初步疗效较满意。III期临床试验主要评估Pegaptanib治疗湿性AMD的长期疗效和安全性，为Pegaptanib通过FDA的批准提供了充分依据。
2.3.1 Pegaptanib对湿性AMD的治疗 VISION(VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization)为两项并行实施的、前瞻性、随机、双盲、多中心、剂量选择的、有对照的II/III临床试验，评估Pegaptanib对CNV的疗效和短期安全性[18-20]。主要纳入标准为1 208例因湿性AMD所致的各型CNV（眼底损害范围≤12PD）患者，年龄>50岁，受试眼最佳矫正视力0.06～0.5，对侧眼视力0.025。所有患者随机分配接受假注射（n =304），或Pegaptanib治疗（n =804）。试验共分2个阶段：第1阶段共54wk，将患者随机分为Pegaptanib治疗组和对照组，治疗组再随机分为0.3，1.0和3.0mg等3个剂量组，接受每6wk 1次、共8次的玻璃体内注射治疗；对照组则予假注射。以第54wk时视力下降15个字母的患者所占比例作为评估疗效的初步指标，视力保持稳定或有所改善作为评估疗效的第2步指标。进入第2阶段后将治疗组随机再分配，继续原治疗方案或停止治疗；对照组随机再分配为继续行假注射或终止试验，或者分别接受3种剂量的Pegaptanib治疗。出于伦理方面的考虑，试验过程中可根据病情对典型性为主型CNV患者进行PDT治疗[18]。
第1阶段结束时，共有1 186例患者完成了整个试验，Pegaptanib治疗组的疗效无剂量依赖性。第54wk时，对照组55%（164/296）的患者视力下降小于15个字母，而Pegaptanib治疗组的比例分别为0.3mg组为70%（206/294，P <0.001）、1mg组71%（213/300，P <0.001）和3mg组65%（193/296，P =0.03）；视力保持稳定或改善的患者在对照组为23%，Pegaptanib组分别为0.3mg组为33%（P =0.003）、1mg组37%(P <0.001)和3mg组31%（P = 0.02）；对照组严重视力下降（多于30个字母以上）的比例为22%，Pegaptanib组分别为0.3mg组为10%（P < 0.001）、1mg组8%(P <0.001)和3mg组14%；Pegaptanib治疗组视力低于0.1或失明的比例比对照组明显减少（P<0.001）。试验中对照组比Pegaptanib治疗组需接受PDT治疗的比例稍高。Pegaptanib的疗效与CNV的大小和类型以及治疗前的视力无相关性。荧光素血管造影检查发现，Pegaptanib可减慢CNV生长的速度，减轻血管渗漏的程度[17,20]。试验中未发现与药物相关的副作用。与对照组相比，治疗组常见的眼部副作用为飞蚊症（33%，对照组为28%，P<0.001）、玻璃体混浊（18%，对照组为10%，P <0.001）、前房炎症（14%，对照组为6%，P =0.001）等。这些副作用多是轻中度、一过性的，与玻璃体内注射的操作相关，其中眼内炎（1.3%）、视网膜脱离（0.7%）和晶状体损伤（0.6%）等并发症与0.1%视力严重下降的患者有关[17,21，22]。第2阶段结束时，Pegaptanib治疗持续有效，而对照组视力下降的患者比例增多。一直接受0.3mg Pegaptanib治疗的患者2a视力平均下降了9.4个字母，而对照组为17个（P <0.05）；Pegaptanib治疗组59%的患者视力下降小于15个字母，对照组为45% (P <0.05)；治疗组中，仅进行了1a治疗的患者，视力下降3行的比例较接受2a治疗的比例高67%（第1a 35例，第2a 21例， P ≤0.05）[23]。此外，Pegaptanib 0.3mg组在首次治疗6wk后，以及后续各个观察点的中位视力情况均比对照组好（P <0.02）。总的看来，患者接受2a的Pegaptanib治疗比仅接受1a治疗的效果要好。第2a患者对不同剂量的Pegaptanib耐受性良好，未见与药物相关的副作用，常见的副作用和安全性与第1a相似[24]。
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