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急性甲醇中毒大鼠模型及其眼部改变的实验研究

http://www.cnophol.com 2009-9-30 10:23:41 中华眼科在线

    2.2   视网膜电图

    A组、B组中分别有1只和2只大鼠ERG波形熄灭,其余数据见表2。 A、B组大鼠的a波及b波振幅较对照组明显下降(P< 0.0001), B组b波潜伏期较其它组别延长(P< 0.05),a波潜伏期无明显改变(P >0.05)。C、D组ERG各成分之间差异无统计学意义(P >0.05)。ERG波形改变见图1。

    2.3   静脉血甲醇浓度

    标准曲线C=6.8989+0.008254A(A为峰面积)。相关系数r=0.9938。A组静脉血甲醇浓度为(43.8±16.5) mmol/L,B组为(219.0±41.0) mmol/L,均显著高于C组(3.4±2.4) mmol/L和D组(14.4±6.2) mmol/L (F=161.42, P<0.0001);其中B组比A组增高更为明显(P< 0.05)。C、D组甲醇浓度处于较低水平,两组之间差异无统计学意义(P >0.05)。

    2.4   视网膜病理改变

    2.4.1   光镜改变   A组视网膜内、外颗粒层排列紊乱,细胞间隙扩大,神经节细胞层轻度水肿(图2A);B组视网膜各层水肿,光感受器外节出现空泡,外颗粒层、内颗粒层排列明显紊乱,细胞间隙扩大,神经节细胞层疏松、水肿,空泡明显(图2B);C组、D组视网膜形态正常,结构清楚,各层细胞排列整齐、紧密(图2C、D)。

    2.4.2   电镜改变   B组内、外颗粒层细胞凋亡普遍,细胞核固缩,细胞器结构不清(图3A);光感受器膜盘排列紊乱、肿胀并出现空泡(图3B);内、外节及内、外丛状层线粒体广泛肿胀,部分线粒体嵴断裂、空泡化甚至嵴消失(图3C)。A组改变较B组轻,有细胞凋亡现象但不常见。C、D组大鼠视网膜超微结构正常,细胞排列紧密,染色质疏松、清晰,膜盘排列整齐,线粒体形态正常(图3D、E、F)。

    3   讨   论

    3.1   急性甲醇中毒的临床诊断标准及模型评价指标

    人类急性甲醇中毒主要表现为神经系统和眼部的损害,临床诊断标准依据甲醇摄入史、血液甲醇浓度超标、神经系统及眼部损害的症状和体征如头痛、意识障碍、视物模糊、视野损害、视网膜电图和视觉诱发电位异常等[1,4]。本研究采用灌胃的方式模拟甲醇经口染毒的过程,并借鉴了人类急性甲醇中毒的诊断标准制订出该模型的评价指标,包括中毒后的一般表现、静脉血甲醇浓度、ERG及视网膜病理改变,从功能学和形态学两方面评价甲醇中毒对眼部的影响,结果显示大鼠中毒后上述各项指标与人类中毒后的改变非常接近,表明吸入N2O/O2混合气及甲醇灌胃可复制出典型的急性甲醇中毒大鼠模型。

    3.2   模型建立的关键点

    啮齿类动物由于体内四氢叶酸水平比灵长类高,能辅助10-甲酰四氢叶酸脱氢酶(10-FDH)降解甲醇毒性代谢产物,不容易产生甲醇中毒[5,6]。N2O:O2混合气能抑制大鼠体内四氢叶酸盐合成[7],使10-FDH缺乏辅助因子而丧失解毒能力,是本模型制作的关键之一。通入N2O∶O2混合气4 h后开始灌胃是为了完全抑制10-FDH的活性,再采用首次剂量加倍、重复两次灌胃的方法,使大鼠体内的甲醇浓度达到一个相对恒定的状态,保证了建模成功。生理盐水对照组(C组)未出现任何异常表现,表明N2O:O2混合气对大鼠的正常生理状态无影响。为评价不同剂量甲醇对大鼠的影响,本实验将动物分为低、高剂量甲醇灌胃组比较,发现高剂量组(B组)中毒表现更为突出,且有动物死亡;低剂量组(A组)各种改变较轻,这种建模方法能较全面地模拟人类不同程度的中毒表现。

    3.3   急性甲醇中毒的眼部损害及其可能机制

    甲醇对眼部损害主要体现在眼底的异常改变。ERG是反映视网膜功能的一项无创、敏感检查,a波代表了视网膜光感受器的电位变化,b波起源于Müller细胞和双极细胞,反映视网膜内颗粒层区域细胞的电活动[8]。本实验结果显示甲醇对光感受器和内颗粒层细胞均有毒性作用,对视网膜视觉信号传导产生了严重影响。视网膜形态学改变表现为视网膜各层组织的水肿、细胞排列紊乱;细胞器的改变以线粒体最为突出,表现为肿胀、嵴断裂甚至消失;细胞凋亡也不少见,上述病理改变在高剂量组尤其显著。有研究[9,10]认为甲醇的毒性代谢产物甲酸可抑制线粒体细胞色素氧化酶的功能,使ATP合成受阻,并消耗大量还原型谷胱甘肽,增加细胞氧化应激,本实验中毒大鼠视网膜的病理改变与此观点相符。视网膜各层尤其是光感受器细胞的生化代谢极为活跃,是全身耗氧量较高的器官之一。线粒体电子传递及氧化磷酸化受阻,不能为视网膜提供足够的能量供应,必然导致细胞离子泵功能障碍,各层组织以及细胞器的明显水肿。ATP除了是细胞赖以生存的能量分子之外,还可能通过嘌呤受体P2X7介导细胞的凋亡[11]。此外,中毒动物视网膜水肿、血管迂曲变细的眼底改变还可能与局部血管活性物质异常变化有关,眼底血液循环障碍加重了组织缺血缺氧状态,细胞能量耗竭及由此触发的细胞凋亡可能是急性甲醇中毒致视功能损害的重要机制,有待今后进一步深入研究。

    【参考文献】

    江朝强,吴一行,刘薇薇,等. 急性甲醇中毒的临床救治 [J]. 中华劳动卫生职业病杂志,2005,23(3):206-209.

    EELLS J T. Methanol-induced visual toxicity in the rat[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1991, 257(1): 56-63.

    GARNER C D, LEE E W, TERZO T S, et al. Role of retinal metabolism in methanol-induced retinal toxicity [J]. J Toxicol Environ Health, 1995, 44(1): 43-56.

    程建新,张少冲,江朝强,等. 急性甲醇中毒诊断分级中自动视野和P-VEP表现 [J]. 中国实用眼科杂志,2006,24(6):585-588.

    MARTINASEVIC M K, GREEN M D, BARON J, et al. Folate and 10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase in human and rat retina: relation to methanol toxicity [J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1996, 141(2): 373-381.

    JOHLIN F C, FORTMAN C S, NGHIEM D D, et al. Studies on the role of folic acid and folate-dependent enzymes in human methanol poisoning [J]. Mol Pharmacol, 1987, 31(5): 557-561

    EELLS J T, MAKAR A B, NOKER P E, et al. Methanol poisoning and formate oxidation in nitrous oxide treated rats [J]. J Pharmacol Exp Ther, 1981, 217(1): 57-61.

    吴乐正,吴德正. 临床视觉电生理 [M]. 北京:科学技术出版社, 1999, 16-27.

    TREICHEL J L, HENRY M M, SKUMATZ C M, et al. Antioxidants and ocular cell type differences in cytoprotection from formic acid toxicity in vitro[J]. Toxicol Sci, 2004, 82(1):183-192.

    DUDKA J. The total antioxidant status in the brain after ethanol or 4-methylpyrazole administration to rats intoxicated with methanol [J]. Exp Toxicol Pathol, 2006, 57(5-6): 445-448

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(来源:互联网)(责编:xhhdm)

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