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2 VEGF抑制剂的分类及作用机制
2.1分类
目前随着VEGF是促成新生血管形成的重要诱生物理论的出现，抗VEGF药物便应运而生，为新生血管性眼病的治疗开辟了新的方向，应用VEGF抑制剂治疗DR也受到越来越多的重视。若阻断VEGF的作用，可以抑制白细胞淤滞、视网膜细胞间黏附分子1的表达和血视网膜屏障(bloodretinal barrier，BRB)的破坏、减少视网膜微血管的渗漏，有效治疗DR[2]。VEGF抑制剂按作用途径可以分为VEGF受体嵌合蛋白、VEGF中和抗体、反义寡聚脱氧核苷酸和选择性VEGF受体激酶抑制剂，其中选择性VEGF受体激酶抑制剂可能为较有前途的抑制剂。目前，美国食品和药物管理局(food and drugs administration，FDA)批准上市的VEGF抑制剂主要有3种：哌加他尼钠(pegaptanib sodium，Macugen)、兰尼单抗(ranibizumab，Lucentis)和贝伐单抗(bevacizumab，avastin)，其中已被批准用于眼科临床的有哌加他尼钠和兰尼单抗。
2.2作用机制
2.2.1贝伐单抗
贝伐单抗生物制剂是一种新型的抗VEGF人源化单克隆抗体，它的分子结构主要是由人的IgGI框架区和鼠单克隆抗体的抗原结合互补决定区组成，可以同VEGF的所有异构体发生高亲和力结合，间接阻断VEGF与其受体的结合从而发挥作用[3]。贝伐单抗的结合表位已经通过对FabLigand复合物的晶体结构分析而变得稳定。研究表明[4,5]贝伐单抗的生物半衰期大约是17～21d。人VEGF的Gly88是VEGF同其受体结合的关键点，也是贝伐单抗结合种属特异性的基础。而贝伐单抗并不中和VEGF家族中的其他成员，如VEGFC以及VEGFD等。
2.2.2哌加他尼钠
哌加他尼钠已于200412得到美国FDA批准应用于眼科临床。是一种选择性VEGF拮抗剂，它能特定地与细胞外VEGF的异构体VEGF165结合，并抑制其活性，阻碍与VEGF受体结合，从而抑制新生血管生成。同时哌加他尼钠能改善血管通透性以及抑制VEGF的内皮细胞丝裂原活性。
2.2.3兰尼单抗
兰尼单抗是一种抗体片段，200606得到美国FDA批准应用于眼科临床。它是利用重组DNA技术获得的高亲合力人源化鼠抗体片断，这种多克隆抗体可与VEGF的所有异构体结合并使其失活，阻止其和受体结合，从而起到抑制新生血管形成的作用。
3治疗
3.1 VEGF抑制剂治疗DME
3.1.1贝伐单抗
DME是糖尿病患者视力下降的重要原因之一。目前有研究表明，高表达的VEGF通过破坏细胞吞饮作用、细胞间紧密连接以及激活视网膜内的蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)，从而导致血管内皮细胞增殖和血管渗漏，这是DME可能的发病机制之一[6,7]。DME患者玻璃体内VEGF表达量明显高于非糖尿病患者和无DME的糖尿病患者，且玻璃体内的VEGF水平明显高于血管内水平。前瞻性研究[8]表明，玻璃体内注射贝伐单抗对其他方法(如曲安奈德玻璃体内注射、全视网膜光凝法等)治疗无效的弥漫性DME疗效好，不仅能降低后极部视网膜厚度，还能提高最佳矫正视力，1/3患者视力提高至少3行。类似研究也证实，玻璃体腔内注射贝伐单抗能稳定或增加弥散性DME患者的最佳矫正视力[9]。Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network对121只患眼进行了超过12wk的Ⅱ期随机临床研究[10]，结果发现：注射贝伐单抗对其他方法治疗过的DME或是没经过治疗的DME均有效，其中没经过治疗的眼视力改善更多(P=0.04)，后极部视网膜厚度减小也更明显，大约一半可减小11%以上。并且发现有视网膜下积液的眼在治疗后视敏度会改善更明显(P=0.06)。
3.1.2哌加他尼钠
Adamis等[11]报道，大部分患者在6次注射哌加他尼钠后(即第36wk)出现视网膜新生血管萎缩。Macugen Diabetic Retinopathy Study Group将172个DME患者随机分成4个研究组，分别给予0.3，1，3，0mg，并分别在第0，6，12wk时注射哌加他尼钠[12]。结果显示：注射组比空白组效果好，特别是在注射0.3mg组。经过36wk的随访，注射0.3mg哌加他尼钠组比空白对照组视敏度改善更多(P=0.04)，后极部视网膜厚度减少也更多(P<0.01)，并减少了需要光凝治疗的的比例。在注射0.3mg组视力平均提高4.7个字母，18%视力提高3行或是更多。他们还报道了给DME患者玻璃体内注射哌加他尼钠后，随访观察了36wk，发现34%患者视敏度提高了10个字母，18%患者视敏度提高了15个字母。在哌加他尼钠治疗DR的临床试验中[1]显示，用药后患者视力改善、视网膜厚度减少，仍需要光凝治疗者的比例也明显减少。
3.1.3兰尼单抗
Nguyen等[13]及其同事对126只患有DME的眼行兰尼单抗玻璃体内注射治疗，随机分为3组，第一组在第0，1，3，5mo分别给予0.5mg兰尼单抗玻璃体内注射;第二组接受局部激光光凝术，必要时在3mo后再次给予光凝;第三组同时接受激光光凝术和注射兰尼单抗，3mo后重复处理。6mo后行视敏度检查发现单纯注射兰尼单抗组视力平均提高7.24个字母，单纯激光光凝组提高0.43个字母，联合治疗组提高3.8个字母。Chun等[14]和 Nguyen等[15]各自对兰尼单抗进行了初步研究后发现尽管在后极部视网膜厚度以及视敏度上均有显著改善，但是其远期作用还需要随机对照试验来评价。为此DRCR正计划做两个随机的、多中心的Ⅲ期临床试验。
3.2 VEGF抑制剂治疗PDR DR的新生血管形成后结构不良,容易发生出血、渗漏，同时周围常伴有纤维组织增生，从而引起玻璃体、视网膜机化膜，最终引起视网膜脱离。随着VEGF抑制剂在临床的广泛应用，PDR的治疗有了更直接、有效的方法。目前尚无大量的关于哌加他尼钠和兰尼单抗治疗PDR的试验研究，一些研究机构已经对贝伐单抗进行了研究，Jorge等[16]研究表明，VEGF抑制剂(avastin)能快速改善DR所致的反复发生的新生血管渗漏。玻璃体内注射贝伐单抗，短期内可使PDR继发玻璃体积血的患者视力得到改善，积血得到快速吸收;迅速消退虹膜与视网膜新生血管;降低PDR的严重程度以及降低出现牵引性视网膜脱离的危险。PDR玻璃体切除术术前玻璃体内注射贝伐单抗可以减少术后玻璃体出血的发生率并能改善术后视力[17,18]。玻璃体内注射贝伐单抗能减少活动性新生血管复发率，可以作为全视网膜光凝的辅助手段，并可使部分PDR患者避免玻璃体手术[19]。最近的研究表明玻璃体内注射贝伐单抗治疗DR能减少黄斑水肿、视网膜中央静脉栓塞、视网膜新生血管形成、纤维血管增生、脉络膜新生血管形成，降低血管通透性以及改善老年性黄斑变性(ageralated macular degeneration，AMD)。Gonzalez等[20]及Querques等[21]研究也表明玻璃体内注射哌加他尼钠在DR及其并发症的治疗中有意义。
3.3 VEGF抑制剂联合治疗
VEGF抑制剂预处理对玻璃体切除术中出血的控制、增加玻璃体清除程度及速度等都是有帮助的[22，23]。最近的一些研究表明，联合激光治疗和注射贝伐单抗能迅速阻止新生血管的生成，且治疗效果优于单一疗法。为了比较激光光凝，玻璃体注射贝伐单抗以及联合治疗的Ⅱ期研究试验将患者随机分为5组：A：局部光凝;B：在第0，6wk时玻璃体腔内注射贝伐单抗1.25mg;C：注药2.5mg，时间同B;D：在最开始时注射贝伐单抗1.25mg同时在第6wk时给予空白注射;E：在第0，6wk给予1.25mg贝伐单抗注射，第3wk给予激光光凝术。与A组相比，B，C组在第3wk时后极部视网膜厚度减少更多，12wk后视敏度平均提高1行[24]。B，C组在视敏度以及黄斑厚度上没有明显差别。为了观察单纯注射贝伐单抗以及联合曲安奈德和黄斑光凝对DME的最初治疗的功效，Soheilian等[25]将患者随机分为3组，24wk后注射贝伐单抗组比激光光凝组视力提高更明显。联合曲安奈德没有证明有更好的效果。Lam等研究发现，联合注射曲安奈德和激光治疗可以延长曲安奈德的作用时间[26]。
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