【摘要】 糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是一种世界性的主要致盲眼病，近年来随着分子生物学方面的研究进展，对DR发病机制的认识进一步深入和完善，认为高血糖、多元醇肌醇代谢异常、血液流变学改变、氧化应激、炎症/免疫系统活化、细胞因子/生长因子表达或活性改变等导致DR的发生发展。下面就生长因子及其相关因素与DR的关系作系统阐述。
【关键词】 糖尿病性视网膜病变;生长因子
Advances in correlated growth factor of diabetic retinopathy
Li Hu, DongHao Li
Department of Ophthalmology, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College,Guangzhou 510150, Guangdong Province, China
Abstract
Diabetic retinopathy(DR) is one of the most serious microvessel complications of diabetes,it is a main cosmopolitan blindness disease. In recent years, with the molecular biology development, the recognition of the mechanism of DR is more profound and consummate. Most researchers consider that hyperglycaemia, polyalcohol inositol metabolism abnormality, changes of hemorrheology, oxidative stress, inflammation/immune system activation, cytokines/growth factors expression or activity change and so on result in DRs onest and development. This review focus on the relationship between growth factors and its correlation with DR.
KEYWORDS: diabetic retinopathy; growth factor
0引言
糖尿病是一种严重危害人民健康的慢性疾病。2000年，全世界约有1.51亿患者，预计到2025年患病人数将达3亿。糖尿病病程超过20a的患者几乎100%会出现糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）。糖尿病及DR在农村的患病也相当高，据最新估计，在我国农村30岁以上人群中糖尿病患者将近2.11千万，其中920万患者患有DR，130万人伴有视力损伤[1]。因此，开展对DR的发病机制、诊断治疗等方面的系列研究，将对防盲治盲，提高糖尿病患者的生存质量具有极其重要的意义。其中生长因子在DR的发生发展上起着很关键性作用，针对生长因子的治疗，在DR及糖尿病黄斑水肿（DME）的治疗上也是一大突破。
1血管内皮生长因子与糖尿病视网膜病变
1.1血管内皮生长因子 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是蛋白家族的一个成员，包括VEGFA,VEGFB,VEGFC,VEGFD和PIGF，它们是通过酪氨酸激酶受体VEGFR1,VEGFR2及VEGFR3来发挥作用。在毛细血管丢失所致的缺氧或/和微动脉瘤形成的情况下，VEGF可由视网膜色素上皮细胞、周细胞及内皮细胞产生，能促进上皮细胞有丝分裂及增加微血管渗透性。VEGF，特别是VEGF亚型164/165，是视网膜缺血导致血视网膜屏障破坏和新生血管形成的一个关键性介质，另外，有研究显示VEGF可通过诱导ICAM1表达和白细胞黏附来促进炎症反应从而促进DR发生发展。迄今为止，VEGF被认为是DR新生血管形成的最强刺激因子。一系列研究发现DR玻璃体内VEGF水平较非DR组高，且活动性PDR比NPDR高[2]。在正常眼玻璃体内注射VEGF导致了微血管瘤形成、血管渗透性增加等与DR相似的病理变化，Lebherz以腺病毒相关病毒AAV2为载体将编码有VEGF的cDNA转染到视网膜下或者玻璃体内，导致了DR及DME急剧恶化。而Forooghian通过VEGF的RNAi阻滞VEGF达到了抑制虹膜及视网膜新生血管形成的目的。但也有研究显示VEGF也存在有益的作用，Nishijima等发现VEGFA是视网膜的神经元生存因子，对视网膜缺血损伤具有神经保护效应。此外，有相当一部分研究发现VEGF基因与DR发展的关系：VEGF基因I/D多态性的D等位基因是DR的独立危险因素[3]；VEGF460基因型能预测视网膜病变的发展[4]；Awata等发现VEGF的5UTR C(634)G多态性是DR及DME的基因危险因素；而VEGF+405基因型与DR的关系尚存在争议。
1.2血管内皮生长因子相关因素研究
1.2.1色素上皮衍生因子 色素上皮衍生因子（epithelium derived factor，PEDF）为50kD的蛋白质，与angiostatin及其他自身形成的眼内抗血管新生物质比较来看，PEDF是玻璃体内强效的新生血管抑制剂，研究证明50ng/mL的PEDF能完全抑制VEGF所诱导培养的微血管内皮细胞迁移[5]。PEDF及VEGF失平衡导致了新生血管形成，研究发现PDR患眼玻璃体内高浓度VEGF及低浓度PEDF与血管发生密切相关。
1.2.2白介素6 白介素6（IL6）是多功能细胞因子，可能是前色素膜炎及增生性玻璃体视网膜病变的主要介质。在眼内，由视网膜色素上皮细胞、角膜上皮细胞、虹膜及睫状体产生，IL6能通过诱导VEGF表达间接促进新生血管形成和增加血管渗透性，同时通过肌丝重排和改变内皮细胞形态来增加内皮细胞渗透性，研究得出眼内IL6与VEGF有一定的正相关关系，两者在房水中水平与DR严重性密切相关[5]。这表明VEGF及IL6在DR的发病过程中起了很大的作用[6]。
1.2.3蛋白激酶C 蛋白激酶C（PKC）是一蛋白家族，能调节各种生长因子的表达及活性，通过信号转导来增加VEGF合成。糖尿病的持续高糖状态导致了PKCb异构体活化，从而使VEGF表达上调，促进PDR及DME发生和发展。PKC的活化也参与了血管渗透性增加、细胞生长及内皮细胞生成，同时能直接增加白蛋白和其他大分子的渗透性。而VEGF参与增生性视网膜病变新生血管形成、介导有丝分裂及通透性诱导作用是通过PKC亚型磷脂酶C酪氨酸的磷酸化来完成，PKC亚型抑制剂能阻止VEGF诱导的内皮增生、血管发生及渗透性。所以目前大量研究正努力寻求PKC抑制剂来治疗糖尿病与VEGF相关眼部并发症。
1.2.4其他 白血病抑制因子（LIF）通过调节氧依赖的血管内皮(细胞)生长因子来达到调整微血管密度的作用，视网膜LIF无效突变小鼠增加新生血管区域星形胶质细胞表达VEGF，抵抗高氧从而导致了氧诱导的视网膜病变模型。故认为LIF是DR和癌症的一个治疗新策略[7]。EphA2通过抑制VEGF诱导的VEGFR2磷酸化和其下游的信号通路PKC，ERK及AKt等，抑制新生血管形成及血视网膜屏障的破坏[8]。
1.3抗血管内皮生长因子药物
1.3.1贝伐单抗 贝伐单抗（Bevacizumab）是一全长人化单克隆抗体的重组体，已经被FDA批准治疗转移性结肠直肠癌,能直接对抗VEGF。玻璃体内注射1.5mg Bevacizumab后在房水中半衰期大约为9.82d[9]，并且在注射之后房水中VEGF的浓度较注射之前明显下降[10]。多数病例报告和病例组显示PDR的患者经玻璃体内注射Bevacizuma的治疗后视网膜、视盘及虹膜新生血管很快改善。增生性糖尿病性视网膜病变（PDR）及视网膜中央静脉阻塞引起的新生血管性青光眼的玻璃体内注射Bevacizumab后视力稳定或提高，眼压得到控制，虹膜新生血管100%消退，而且短期随访时间内未见复发[11，12]。脉络膜新生血管患者静脉或玻璃体内注射Bevacizumab后视敏度提高、OCT上黄斑中心凹厚度减少，眼底荧光造影时荧光素渗漏消退[13，14]。在渗出性年龄相关性黄斑变性继发的视网膜色素上皮脱离治疗上也有一定的疗效。此外，在玻璃体切除术前1wk玻璃体内注射Bevacizumab减轻术中出血的程度，加快玻璃体清除和降低早期复发性玻璃体出血的发生率[15]。一些调查者将Bevacizumab作为PDR并发玻璃体出血后玻璃体切除术的辅助治疗。
1.3.2 RAS系统抑制剂 血管紧张素Ⅱ是RAS系统的效应分子，是由血管紧张素Ⅰ通过血管紧张素转移酶（ACE）催化生成，能刺激VEGF及相关受体的表达。研究证实PDR患者玻璃体内血管紧张素Ⅱ，ACE及VEGF均增高，而且前两者与VEGF的升高有一定的相关性。Gilbert和Moravski等认为ACE抑制剂如Lisinopril（赖诺普利）能降低VEGF，VEGF受体2从而减少视网膜新生血管形成和血管的高渗透性，另外，ATR1及ATR2抑制剂如Valsartan（缬沙坦）亦可减少VEGF的表达，从而起到促进视网膜新生血管消退的作用[16]。目前认为，RAS阻滞是对抗有视力威胁的糖尿病微血管并发症的潜在治疗方法。
1.3.3曲安奈德 糖尿病鼠玻璃体内注射曲安奈德后，下调VEGFA及VEGFA受体2（胎儿肝激酶Flk1），同时上调VEGFA受体1（fms样酪氨酸激酶Flt1），从而稳定血视网膜屏障，一定程度上阻止DR的进展[17]。DR及DME患者眼内注射曲安奈德后使得眼内VEGF及SDF1的水平下降至不能被检测水平[18]，其中SDF1是VEGF表达的有力刺激因子，为新生血管的主要效应物质，是与DME相关血管渗透性的关键诱导物。由此证实曲安奈德能治疗黄斑水肿及新生血管。另外Shimura等发现玻璃体内注射激素比注射Bevacizumab治疗DME的效果更好，这可能与DME的发病不仅仅是依赖VEGF，还与其他能被激素抑制的机制参与有关[19]。故玻璃体内注射曲安奈德治疗DR慢慢被临床医生接受，目前研究考虑将曲安奈德和激光联合治疗DR,甚至还存在玻璃体切除术、玻璃体注射曲安奈德及激光光凝术三联治疗方案。Maia等[20]发现激光光凝术与玻璃体内注射曲安奈德联合治疗DR比单独激光光凝术更能提高最佳矫正视力及减低中心黄斑厚度和总黄斑容积；Lee等得出玻璃体内曲安奈德的注射能减小玻璃体切除术后睫状体的形态改变或者缩短形态改变的持续时间。但是玻璃体腔内注射曲安奈德因其可能并发症使得其在临床应用上受到限制，它能导致白内障、感染与非感染性眼内炎、青光眼等与激素及玻璃体腔内注射术相关眼病的发生和发展。
1.3.4其他 Pegaptanib是VEGF适体（aptamer）。Cunningham等将其注射到患有糖尿病性黄斑水肿眼玻璃体后，视力恢复、中心视网膜厚度减少，可能对视网膜激光光凝的需求减少。Lucentis在DME、中心凹下脉络膜新生血管及视网膜中央静脉阻塞等治疗上有相似的疗效——视力提高、黄斑中心凹厚度及黄斑体积减少，且黄斑厚度的改变与视力改变并不相关。大麻二酚（CBD）抑制氧化应激、TGF,VEGF, ICAM1及P38MAP激酶从而减少神经毒性、炎症及血视网膜屏障的破坏。醛糖还原酶缺乏除阻止了糖尿病诱导的血小板/内皮细胞黏附分子1减少及VEGF增加（导致血视网膜屏障破坏），还抑制糖尿病诱导的血视网膜屏障破坏、神经视网膜凋亡及胶质细胞活化。辛伐他汀抑制VEGF诱导的ICAM1表达使得白细胞内皮细胞黏附及血视网膜屏障破坏减弱。
2胰岛素样生长因子与糖尿病视网膜病变
胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor，IGF）是结构上与胰岛素相似的多肽，调节某些细胞类型的增生和分化。在活体内，IGF1通过旁分泌及自分泌的方式介导许多生长激素的生理性作用，在细胞外液中受胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）调节。IGFBPs能调节IGF在靶细胞上的作用及延长IGF1在循环中的半衰期，充当IGF的储存库作用。IGF促进长病龄糖尿病眼部并发症发展。在血糖及胰岛素水平正常的转基因小鼠体内过度表达IGF1导致新生血管形成、虹膜红变、新生血管性青光眼、白内障及与DR相似的病变如：周细胞丢失、视网膜毛细血管基底膜增厚、小静脉扩张、视网膜内微血管异常、视网膜玻璃体腔新生血管形成等。研究一致认为IGF1与DR的发病有关。Miyahara等发现PDR患者玻璃体内IGF1及IGFBP2的浓度较无新生血管眼内的浓度分别增加2.5及2.2倍，虽然IGF2，IGFBP1，IGFBP2也有增加，但经过控制混杂因素影响后，差别无统计学意义。玻璃体内注射IGF1后导致血视网膜屏障破坏、新生血管形成及促进纤维血管生成，从而刺激非增生性视网膜病变向增生型和视网膜脱离转变。Lauszus统计得出14～30wk孕龄的1型糖尿病孕妇血清IGF水平随着孕龄增加而增加，并且DR随之加重。相反，在IGF1缺乏的KO小鼠体内即便VEGF存在的情况下，正常视网膜血管生长受抑制[21]。Kondo等在氧诱导视网膜病变模型小鼠血管内皮细胞上敲除IGF1受体后视网膜新生血管较敲除前减少34%。
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