【摘要】  原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）是临床上常见的一种不可逆性致盲眼病。阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆、智力和识别功能的不同程度减退或丧失为表现的常见中枢神经系统退行性病变。两者的病因均与神经元的损伤有着密切的关系。目前流行病学、组织病理学资料的研究以及两者交叉的临床表现提示两者可能有相似的发病机理。本文从流行病学、功能学和形态学、基因学研究等多个角度简述了近年来有关青光眼与AD之间相关性的研究进展。

    【关键词】  青光眼 开角型 阿尔茨海默氏病

    原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）是临床上常见的一种发病机制未明的不可逆性致盲眼病。许多学者认为原发性开角型青光眼的发病机制可能与多种系统性疾病相关。青光眼是“患病机体上的病眼     （A Sick Eye in a Sick Body）”这一观点已为越来越多的人所接受。不少研究结果已证实多种系统性疾病与青光眼之间存在相关性。阿尔茨海默氏病就是其中被人们关注较多的青光眼相关疾病之一。阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的发病率较高的中枢神经系统退行性病变，主要临床表现为记忆、智力和识别功能的不同程度的减退或丧失。本综述将从流行病学、功能学和形态学、基因学研究等多个角度简述近年来有关青光眼与AD之间的研究进展。

    1  流行病学研究

    目前，已有多项研究表明POAG与AD之间的患病率存在相关性。Chandra等[1]通过复习1978~1984年以来美国的死亡证明，对所得到的资料进行统计分析，结果显示青光眼在老年痴呆患者中的患病率较正常人群高。这是较早提出青光眼与AD相关的研究。德国的一项研究表明，AD患者中POAG的患病率为25.9％，正常人群中则为5.2％[2]。Bayer等[3]的调查研究显示，在49例AD患者中出现青光眼样视野缺损或C/D≥0.8的患者有12例，占到24.5％，较正常对照组患病率6.5％明显增高。日本学者[4]研究了AD患者中POAG的患病率，结果发现，AD患者中POAG的患病率（23.8%）远较正常对照组的患病率（9.9%)高。而AD患者中POAG组与非POAG组的眼压值无明显差异。

    另外，也有个别统计学资料显示青光眼与AD之间的患病率不存在相关性。一项来自丹麦的研究则认为POAG患者中AD患病率并没有升高。研究者收集了1977～2001年间丹麦全国范围内医院入院或门诊登记注册被确诊为POAG、原发性闭角型青光眼、OA及白内障的患者，研究各类疾病中AD的患病率的差异，研究结果显示POAG患者中AD患病率较其他组无明显升高[5]。

    入选标准的不同，入选人种的不同，样本量的差异，具体研究及分析内容的不同可能是导致结果不同的原因。为进一步明确青光眼与AD之间患病率的相关性，还需要更多设计缜密，多地区和多中心的大规模研究来证实。

    2  形态学改变的相似性

    2.1  AD患者类似于青光眼的改变  临床上已发现一些AD患者可出现青光眼样视野缺损、C/D值增高、视觉异常等改变。一项回顾性的调查研究显示，在49例AD患者中出现青光眼样视野缺损或C/D≥0.8的患者有12例，占到24.5％，较正常对照组患病率6.5％明显增高[3]。早在20年前，Hinton等[6]对10名AD患者行尸解时发现，有8名患者存在广泛的视神经轴突变性；对4名AD患者的视网膜行组织学检查发现，有3名患者存在神经纤维层厚度变薄和神经节细胞数量的减少。Sadun等[7]的研究认为AD患者的神经节细胞改变主要见于大型的神经节细胞即M型细胞的丢失，约有30％～60％的神经节细胞丢失。Syed等[8]利用眼底图象分析系统对AD患者和正常人群的视神经横断面的轴突面积及密度进行研究比较，结果显示AD患者中视神经横断面中央和外周的轴突密度均下降，研究还得出横断面积小于1.99 ?滋m2的小型轴突丢失明显，而面积大于11 mm2的大型轴突则无明显丢失。小型轴突的丢失进一步解释了部分AD患者可出现色觉的异常。

    随着眼底检查仪器的日新月异，有关AD患者眼底改变的报道也不断增多。Tsai等[9]分别用蓝光高分辨率眼底照相系统、边界跟踪眼底照相系统、视乳头分析仪对AD患者和正常对照人群的视网膜神经纤维层缺损情况、视盘萎缩弧大小、视杯体积、盘沿面积等视盘相关变量进行了统计分析，结果显示AD患者中出现视网膜神经纤维层缺损者较正常对照组多。而视盘萎缩弧明显者阿尔茨海默氏病的评分相对较高，且病程久。另外AD患者C/D比值、视杯体积、盘沿面积较正常对照组明显增加。这些改变也与阿尔茨海默氏病的评分及病程成正相关[9]。在最近的一项病例对照研究中，研究者通过临床检查及激光扫描眼底镜检查对40名AD患者和50名正常人群的视神经进行研究比较，结果显示AD患者神经纤维层缺损较明显，C/D值是正常人群的三倍[10]。

    大部分的研究均证实AD患者会出现视网膜、视神经形态和视觉功能的改变，但亦有研究报道认为早中期AD患者没有明显的视路改变。Kergoat等[11-13]对30名早中期AD患者和30名对照人群的视神经纤维层的比较未发现异常；对23名早中期AD患者（视功能正常）和23名对照人群记录明适应和暗适应闪光视网膜电图和振荡电位，两者的视网膜电位和振幅间无明显差异，提示早期AD患者的视神经节细胞无损伤。另外，他们还用海德堡眼底断层扫描照相系统对早期AD患者与正常人群的视乳头结构进行比较，未发现两者间有明显差异。故他们推测早期AD患者出现视觉缺损不是由于视乳头结构的异常所致。

    2.2  青光眼患者类似AD的改变  AD的病理改变主要为：明显的大脑萎缩，神经无内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，细胞外的神经斑(nuritic plaque，NP)或称老年斑(senile plaque，SP)，以及累及皮层动脉和小动脉的血管淀粉样变性。此外，还可出现大量与记忆有关的神经元丢失。近年来研究证实，老年斑、血管淀粉样变性及神经纤维缠结均与β-淀粉蛋白(β-amyloid protein，β-AP)有关。多数学者认为，β-AP的沉积是AD病理学的诱发因素[14]。而β-AP是由其淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)通过某种降解途径而产生，因而APP的异常降解也会导致β-AP的沉积[15]。

    目前多方面的病理学检查证实，青光眼患者存在类似于AD患者的组织病理学改变，β-淀粉蛋白在青光眼的发生、 发展，在神经节细胞的凋亡中亦起着重要的作用。Ziangirova等[16]对115名青光眼及剥脱综合征患者的虹膜组织及房水引流系统的组织活检观察到虹膜组织中有类似于AD患者脑组织改变的淀粉样血管病变。Janciauskiene等[17]的研究表明，青光眼患者和剥脱综合征患者房水中β-AP 1-42(Abeta42)含量较正常人群高。在10名青光眼患者中有4名的房水中测得了β-AP 1-42，在16名剥脱综合征患者中有7名患者的房水中发现了该蛋白的存在，而无青光眼和剥脱综合征人群中仅有17.6％的房水中测得β-AP 1-42。Cordeiro等[18]的研究认为眼压的升高促进了β-AP的表达进而促进了视神经节细胞的凋亡。他们观测了不同时间段的慢性高眼压模型大鼠的神经节细胞的凋亡情况及β-AP的表达情况，发现在眼压升高后的第2周和第8周β-AP的表达较眼压正常时增强。给玻璃体腔内注射50 nmol的β-AP后16 h，神经节细胞凋亡显著。McKinnon等[19]对高眼压模型大鼠行免疫印迹技术、免疫细胞化学、核糖核酸酶保护测定等多项技术检查，观测到caspase-3 mRNA以及其他凋亡相关mRNA的升高，caspase-3参与的淀粉样蛋白的裂解产物C-APP较正常组增加；caspase-8以及APP的水解产物β-AP明显增多。因此推测caspase的激活和APP的异常降解在慢性高眼压导致的神经节细胞的凋亡中起重要作用。

    另一方面，有研究发现，与正常人相比AD患者的脑脊液中β-AP含量降低，牛磺酸含量增加，提示脑脊液中β-AP和牛磺酸的含量改变可能是诊断AD的特异性指标[20]。而目前有学者认为β-AP和牛磺酸在青光眼及糖尿病视网膜病变等视网膜变性疾病的发生、发展中也可能起作用。Yoneda等[21]以黄斑裂孔患者为对照，分析了糖尿病视网膜病变、青光眼合并其他眼病需行玻切的患者的玻璃体中β-AP 1-42和牛磺酸含量。研究发现糖尿病视网膜病变、青光眼患者的玻璃体中β-AP含量降低，牛磺酸含量增加，提示β-AP 1-42和牛磺酸在这些病变的视网膜改变中可能起着一定作用。

    最近研究认为，局部脑血流灌注不足是AD患者的特征性表现，有学者对青光眼的患者行脑部检查亦发现类似的脑血流灌注的改变。Sugiyama等[22]对31名正常眼压性青光眼（normal tention glaucoma，NTG）患者做了SPECT检查，结果发现有7名患者脑部有类似AD的脑灌注的改变，NTG患者局部脑血流减少。虽然他们均未明确诊断为AD，但研究者推测NTG和AD可能存在类似的发病机制。同时研究者还发现有AD样改变的NTG患者视野缺损较无AD样改变的NTG患者严重。而正常对照组中未发现AD样改变[22]。Harris等[23]进行的前瞻性队列研究测量了16名严重视野缺损的开角型青光眼患者以及15名正常人群在常态空气中及纯氧情况下同侧大脑中动脉的平均血流速度及峰值，结果显示：与对照组相比，青光眼患者大脑中动脉的平均血流速度及峰值明显降低(平均流速为50.2：65.3 cm/s，P<0.05；峰值速度为74.2：96.8 cm/s，P<0.05)。

    3  基因学研究

    　　  随着遗传学的进步，人们越来越多开始关注基因的多肽性在疾病发生发展中的作用。19号染色体长臂上载脂蛋白Ｅ(Apolipoprotein E，ApoE)基因的多肽性与AD密切相关。ApoE是中枢神经系统主要的载脂蛋白，由胶质细胞、巨噬细胞以及神经元合成。ApoE是由299个氨基酸组成的糖蛋白，分子量为3.42万ｋDa。其结构基因具有明显的遗传多态性：位于19号染色体长臂(19ｑ13.2)，3个共显性等位基因为：ε2、ε3和ε4，分别编码3种主要的ApoE异构体：E2、E3、E4;在人群中这三种等位基因中任何两种表达可产生6种不同的表型：三种纯合子E2/2、E3/3、E4/4;三种杂合子E3/2、E4/2、E4/3。人群中ε3等位基因频率最高，ε2和ε4等位基因频率较低。ApoE在脂质代谢过程中起重要作用ApoE在中枢神经功能方面 起着重要的作用，在神经系统中， ApoE参与髓鞘磷脂的代谢并与神经元损伤后的修复过程有关，当神经细胞受损时， ApoE合成随之升高。ApoE ε4等位基因是AD的危险因素的观点已经得到很多研究的证实，在世界范围内多数人群和民族中被反复证实ε4等位基因与迟发家族性AD有关。而目前亦有不少研究证实ApoE基因与青光眼可能存在相关性。Copin等[24]发现了两个与POAG表型有关的ApoE基因启动子单核苷酸多态性SNPs：ApoE(-219G)和ApoE(-491T)。ApoE(-219T>G)促进视神经的损伤，导致C/D值增大、视野缺损加重。ApoE(-491A>T)则与MYOC的启动子SNP MYOC   (-1000C>G)相互作用，从而升高眼压并降低POAG患者的降眼压治疗效果[24]。Mabuchi等[25]对310名散发的日本POAG患者及179名正常对照人群的研究得出ApoE ε2、ε4等位基因是POAG的危险因子，而ε3等位基因频率较正常对照组高，提示可能与POAG的发病亦存在相关性。Vickers等[26]对塔斯酶尼亚人群的研究证实ApoE ε4等位基因与NTG的发病存在相关性。但这一观点还存在争议。Ressiniotis等[27]对英格兰人群的研究结果表明ApoE的基因型与POAG的发生没有相关性。Tamura等[28]的研究也认为ApoE ε4等位基因频率增高并不意味着更易患POAG。对400名散发的中国POAG患者（包括294名高眼压和106名正常眼压患者）的研究表明：NTG组ApoE ε4等位基因频率较正常组明显降低，而高眼压性青光眼组与正常对照组间则没有明显差异。故研究者认为ApoE ε4等位基因可能对NTG起保护作用。研究还发现ApoE-219G携带者可能更易患迟发型青光眼。但研究认为ApoE启动子的多肽性与POAG的患病率无相关性。另外他们还发现了多对相互作用的基因突变：IVS5+38T>G(OPTN)与-491A>T(ApoE)；R545Q(OPTN)与ε2/ε3/ε4(ApoE)；-83G> A(MYOC)与ε2/ε3/ε4(ApoE)；IVS2+35A>G(MYOC)与-219T>G(ApoE)；T353I(MYOC)与IVS15+10G>A(OPTN)，提示MYOC、OPTN、ApoE基因的相互作用可能促进了POAG的发生，从而也证实了POAG是多基因共同作用的病变[29-30]。

    如同行病学研究所得结论存在争议，ApoE是否是青光眼和AD共同的致病相关基因也需要进一步的证实。

    4  治疗学研究

    　　  目前青光眼和AD的病因均不十分明确，存在多种假说。在临床上用于治疗AD的药物也有很多类型，如中枢胆碱能药物、抗氧化剂、钙拮抗剂、改善脑缺氧的促智药物、血管扩张剂、中枢兴奋药、抗抑郁药等。另外，非胆碱能药物的开发和应用越来越受到重视。在研究中的非胆碱能途径的药物非常广泛，包括作用于脑内非胆碱能递质或受体的药物、抗β淀粉样蛋白药物、神经营养因子、抗氧自由基药物、促智药物、抗炎药、雌激素替代疗法、基因治疗等。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)谷氨酸受体的过度激活被认为与AD的发病有关，Memantine，中文别名美金刚、二甲金刚烷胺、美金刚胺，可直接激动多巴胺受体，亦促进多巴胺释放，目前已获美国FDA批准用于治疗AD。临床的应用已进一步证实了   Memantine在AD治疗中的疗效[31-33]。

    青光眼视神经损害的机制至今仍不十分明确，传统的机械压力学说与缺血学说都无法完全解释青光眼的视神经损害，但眼压不是青光眼视神经损害发生的惟一危险因素已被广泛认可。 青光眼被认为是以进行性神经节细胞退变为特征的神经变性疾病。依照AD等其他神经变性疾病治疗的策略，近些年，青光眼视神经保护的研究也有了新的突破。与AD的发病机制类似，神经兴奋毒性也被证实是青光眼发展进程中神经节细胞死亡的诱导因素之一。这一类型的兴奋毒性细胞死亡一定程度上是由于NMDA谷氨酸受体的过度激活所引起[34-35]。研究已从多方面证实了抑制NMDA谷氨酸受体的过度激活对青光眼视神经的保护作用。NMDA受体拮抗剂MK801、LY354740的联合应用可以减少青光眼模型大鼠神经节细胞的凋亡[36]。青光眼持续的高眼压可以导致神经节细胞丢失，相对应的外侧膝状体神经元收缩减少；而这种外侧膝状体神经元的跨突触变性可以反过来加重视神经的损伤[37-38]。Yücel等[39]的研究证实，用Memantine和安慰剂分别作用于高眼压模型的猴子，Memantine组外侧膝状体神经细胞收缩减少，细胞数量两者间无明显差异。提示Memantine可阻断青光眼患者的跨突触变性从而保护神经节细胞。Vorwerk等[40]研究了玻璃体腔谷氨酸浓度的慢性、低剂量升高对神经节细胞的影响。他们给大鼠玻璃体腔注射谷氨酸，使玻璃体腔谷氨酸浓度由内源性浓度的5~12 ?滋M升高到26~34 ?滋M，3个月后，这种谷氨酸浓度的升高导致了42%神经节细胞的死亡。Memantine玻璃体腔注射则可以拮抗谷氨酸的毒性作用，保护神经节细胞。Hare等[41-42]让单眼慢性高眼压恒河猴每天口服4 mg/kg Memantine（实验证实该剂量对眼压无影响）及安慰剂，在眼压升高后第3、第5、第16个月时分别检测双眼ERG，并用confocal激光扫描仪观察恒河猴活体视乳头形态，在第16个月杀死行视网膜神经节细胞计数。结果显示，用药组在第3、第5个月ERG波幅的降低明显小于安慰剂组，提示Memantine对高眼压状态下的视神经保护起到一定的作用，而对侧眼ERG两组间无差异；而用药组视杯和盘沿的损伤明显小于安慰剂组，但对侧眼没有影响。神经节细胞计数也证实用药组内层视网膜神经节细胞数量明显多于安慰剂组，进一步证实Memantine对于高眼压下神经节细胞有明显的保护作用。

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