3　讨论

　　滴眼剂的毒性主要来自3个方面：(1)主药本身的毒性：抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物和杀菌剂等，作用于微生物生化代谢过程，引起结构和成分改变，同时人体细胞亦会受影响，如咪口　康唑，氧氰化汞和地卡因等；(2)防腐剂的毒性，如新洁尔灭、硫柳汞等；(3)溶剂的毒性、特别是pH值影响较大。

　　滴眼的防腐剂常用者有：0.1g·L^-1新洁尔灭、0.1g·L^-1洗必太、0.02g·L^-1氧氰化汞、0.02g·L^-1硫柳汞和0.5g·L^-1尼泊金(对羟基苯甲酸甲酯和丙酯)。我科曾作其毒性实验^［1］，结果以上药物对角膜上皮细胞皆有不同程度的毒性。其中新洁尔灭和洗必太最重，尼泊金最轻。本实验氯霉素pH6.7者毒性较pH6.4者严重。估计与防腐剂有关，pH6.7者用硝基苯汞，而pH6.4者用尼泊金。无环鸟苷pH4.6者毒性亦较大，除溶液偏酸性外，防腐剂用新洁尔灭亦有关系。最近国外推出新的防腐剂polyquaterium-1，据说对角膜上皮细胞无毒性。

　　溶剂常用的系缓冲液，pH要求在6.5～8.0范围。我科曾作溶液pH对角膜上皮细胞毒性实验，结果：pH5.0～7.0范围未见毒性反应(见表6)。碱性溶液可致细胞脱壁。由于有些药物易溶于酸性溶液，如喹诺酮类药物，有些药物在酸性中稳定，如庆大霉素，有些药物宜在碱性溶液中配制，如磺胺类。为此配方中有时需偏酸或偏碱性。不可避免引起一些眼部刺激反应。氯霉素在室温下会逐渐水解呈酸性，特别是阳光能加速其分解^［1］。利福平滴眼剂易变质，故要注意药物的贮存。

表6　溶液酸碱度对角膜上皮毒性

　　Table 6　Toxicity of various pH values to corneal epithelium

　　喹诺酮是一类抗感染新药，但水溶性差，要求在酸性溶液中溶解。故滴眼剂偏酸性，滴药后有刺激症状。甚至可造成角膜上皮点状荧光素着色，故其配方值得加以改进。

　　抗真菌滴眼剂目前尚无市售商品，咪唑类药物水溶性差，配制时要加入助溶剂，因而增加其毒性^［2］。目前多为自制自用，如用注射用药液配制，配药时要注意pH值，如能稀释10倍，可减轻其毒性。本实验1g·L^-1达克宁毒性较10g·L^-1者低。

　　近年来自由基对组织损害，在发病机理上受到国内外学者关注。超氧化物歧化酶(SOD)在机体中能清除氧自由基，治疗效果已被肯定^［4］。但其生产程序复杂，穿透力差，体内半衰期短，为此目前已有学者人工仿造SOD的活性基因，同样有清除自由基作用，简称仿-SOD^［3］。本实验用的是咪唑桥联的Mn(Ⅱ)和Co(Ⅱ)异双核双五配位化合物。稳定性好，毒性低，值得进一步研究。

　　角膜结膜碱烧伤，常用VitC和枸椽酸钠滴眼剂。Vit C有中和碱性物质、抗自由基和促进胶原修复的作用。枸椽酸钠能抑制多形核白细胞活动和“呼吸爆炸”，减少酶的释放，且能与钙离子结合，抑制胶原酶的活性。100g·L^-1Vit C pH6.7，100g·L^-1枸椽酸钠pH7.2。两者配成合剂pH7.0，毒性低，疗效较好^［4］。依他酸钠能螯合钙离子，有抑制胶原酶作用。其10g·L^-1溶液pH4.4。对眼有刺激反应。故需要用NaHCO₃来调整pH。本文用100g·L^-1枸橼酸钠配成复方滴眼剂pH6.7。对角膜上皮细胞毒性低。

　　抗胶原酶滴眼剂不易购到。甲巯丙脯酸，又称卡托普利和开博通，是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，因它同样有抑制胶原酶的作用，故近年来有作为眼科抗胶原酶的药物报道^［5，6］。它的效力较乙酰半胱胺酸强400×10³倍。本实验证明它的毒性极低，开辟抗胶原酶药物的另一新途径。

　　作者简介：张泺，男，1931年4月生，广州市人，汉族，中共党员，1955年毕业于湖南医学院医疗系。同济医科大学同济医院眼科教授。曾任中华医学会眼免疫学组副主任委员，湖北省医学会眼科分会副主任委员，中华医学会武汉分会副主任委员，中华医学会眼角膜病学组委员。现任《中华眼科杂志》编委，《眼科新进展》杂志副主编，《眼科研究》杂志编委。专长眼科角膜病，并结合基础医学病理学、免疫学和药理学等进行科学研究。对角膜营养不良、角膜变性、角膜病毒和真菌感染、角膜移植的免疫反应、郎格罕细胞的增殖和抑制、角膜神经再生、眼异物伤和碱烧伤等进行了深入探讨，并在纤维连结蛋白、抗自由基药物，抗胶原酶药物等方面作过研究。电话：(027)83638881-2218

　　Accepted for publication Aug 31,1998

　　From the Department of Ophthalmology,Tongji Hospital,Tongji Medical University,Wuhan 430030,Hubei Province,P.R.China

　　参考文献

　　1　张泺.氯霉素眼药水对角膜上皮细胞的毒性—组织培养法研究.眼科研究1995；13(3)∶147-149.

　　2　张泺，赵小抗，赵长松，等.咪唑类眼药水配制及其抗真菌的效用研究(之一).眼科新进展1989；9(3)∶5-7.

　　3　邱良秀，张泺，沈远平.自由基催化剂仿SOD治疗角膜碱烧伤的实验研究.眼科新进展 1998；18(3)∶129-131.

　　4　邱良秀，张泺，沈远平.抗自由基药物对角膜碱烧伤治疗的动物实验研究.同济医科大学学报 1996；25(增刊2)∶199-201.

　　5　Frank RB,Inhibition of purified collagenase from alkali-burned rabbit corneas.Invest Ophthalmol Vis Sci 1989;30(7)∶1567-1569.

　　6　沈远平，张泺，李平.胶原酶的检测与巯基肽抑制其作用的研究.同济医科大学学报 1997；26(增刊)∶63-65.

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