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3 MMPs/TIMP与PVR的治疗
随着对MMPs /TIMP在PVR发病过程中作用的逐渐了解，目前国内外许多学者正在研究用药物防治PVR，近几年研究较多的则是合成的基质金属蛋白酶抑制剂，如选择性的基质金属蛋白酶抑制剂Prinomastat (AG3340) 是应用药物晶状体结构设计技术中发现的一种选择性、小分子量(423Da) MMPs 抑制剂。它可以与MMPs 的活性位点相结合, 从而选择性抑制MMP2，MMP9，MTMMP，MMP3[23]。Ozerdem等[23，24]通过早期多次兔眼玻璃体腔内注射AG3340观察实验诱导产生的PVR 的变化情况, 结果发现AG3340可以减轻实验性PVR 的发展,但不能根治。在外伤性PVR 的动物实验中注入AG3340 也得到了类似的结果，但由于AG3340的三期临床实验未通过，因而未见后续的报道。
GM6001又名Galardin或ilomastat,是一种含羧基的二肽，被认为是目前人工合成最强的一种基质金属蛋白酶抑制剂。其作用机制是与MMPs分子中的底物识别部位结合，并在酶的活性中心与催化所需的Zn2+ 络合，抑制其活性。GM6001目前已被用于肿瘤的临床辅助治疗，国外也已报道GM6001用于预防青光眼手术滤过泡的粘连[25]，国内已见GM6001治疗兔眼角膜碱烧伤的报道[26]。同时朱丹等[27]也应用GM6001来治疗dispase所诱导的兔PVR模型。于dispase玻璃体腔注射后1wk，注入GM6001，每2wk重复注射，观察6wk。其结果表明：注射GM6001组与对照组比较，PVR进展速度和程度缓慢且轻，GM6001组PVR发生率明显低于对照组。同时作者记录了其对玻璃体和视网膜细胞增生的影响：GM6001组与对照组的总细胞密度无显著差异，但相同时间点的增生期细胞密度GM6001组明显低于对照组，说明GM6001能有效抑制玻璃体内的细胞增生。在相同时间点视网膜抗增生核抗原（PCNA）免疫组织化学染色阳性率GM6001组均低于对照组，提示GM6001对视网膜细胞的增生也有抑制作用。在GM6001对眼内安全性评价的研究中表明：100μmol／L注射浓度对眼内组织是安全的[27,28]。
同时戴昳宁等[29]应用MMP1联合小剂量的tPA治疗由PRP（plateletrich plasma,富含血小板血浆）诱导的兔PVR模型，结果表明：600ng MMP1 联合tPA 玻璃体腔注射对兔增生性玻璃体视网膜病变可起到一定的治疗作用，且对视网膜无明显毒性。作者认为其可能的机制是：MMP1 可以有效补充被TIMP1 过度抑制的酶活性，及时降解增殖膜中过量堆积的细胞外基质成分（主要为Ⅰ型及Ⅲ型胶原），胶原在被降解的同时也失去了其对增殖细胞的趋化作用，从而达到治疗PVR的目的。但其在眼内的安全性仍有待于进一步的研究。
4小结
MMPs/TIMP在PVR发病过程中可能机制的研究中已取得了初步的进展，但对于每一种MMPs在PVR不同阶段，不同程度的表达相关关系，以及TIMP是如何活化及调控，等等问题还需要进一步的研究。以MMP/TIMP 系统靶向干预已取得一定进展,期待更特异、更安全的MMPs及其抑制剂的出现为PVR的治疗带来新的希望。
【参考文献】
1 Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of meta lloproteinases:structure,function,and biochemistry. Circ Res 2003;92 (8):827839
2 Fernandez CA, Butterfield C, Jackson G, et al. Structural and functional uncoupling of the enzymatic and angiogenic inhibitory activities of tissue inhibitor of metalloproteinase2 (TIMP2): loop 6 is a novel angiogenesis inhibitor.J Biol Chem 2003;278(42):4098940995
3栗映梅,申家泉.基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与眼病的相关性研究进展.国际眼科杂志 2007;7(4):11351138
4黎晓新,王景昭.玻璃体视网膜手术学.北京:人民卫生出版社 2000:216218
5 Sethi CS, Bailey TA, Luthert PJ, et al. Matrix metalloproteinase biology applied to vitreoretinal disorders. Br J Ophthalmol 2000;84(6):654666
6孙晓东,张皙.细胞外基质及其调控与增殖性玻璃体视网膜病变.中国实用眼科杂志 1997;15(12):706710
7 Donnelly R, Collinson DJ, Manning G. Hypertension, matrix metalloproteinases and target organ damage. J Hypertens 2003;21(9):16271630
8 Zhang X, Sakamoto T, Hata Y, et al. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in experimental retinal ischemiaperfusion injury in rats. Exp Eye Res 2002;74(5):577584
9 Grisanti S, Guidry C. Transdifferentiation of retinal pigment epithelial cells from epithelial to mesenchymal phenotype. Invest 0phthalmol Vis Sci 1995;36(2):391405
10赵莺,柳林.视网膜色素上皮细胞在增生性玻璃体视网膜病变中的作用.国际眼科杂志 2003;3(3):5962
11 Sheridan CM, Occleston NL, Hiscott P, et al. Matrix metalloproteinases: a role in the contraction of vitreoretinal scar tissue. Am J Pathol 2001;159(4):15551566
12 Webster L, Chignell AH, Limb GA. Predominance of MMP 1 and MMP2 in the epiretinal and subretinal membranes of proliferative vitreoretinopathy. Exp Eye Res 1999;68(1):9198
13朱丹,赵明威,黎晓新,等. 增生性玻璃体视网膜病变增生膜再塑型机制的研究.中华眼底病杂志 2006;22(5):308312
14 Immonen I, Konttinen YT, Sorsa T, et al. Proteinases in subretinal fluid. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1996;234(2):105109
15 Symeonidis C, Diza E, Papakonstantinou E, et al. Expression of matrix metalloproteinases in the subretinal fluid correlates with the extent of rhegmatogenous retinal detachment. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245(4):560568
16沈玺,叶纹.非手术方法治疗增生性玻璃体视网膜病变.国外医学眼科分册 2000;24(1):4248
17 Salzmann J, Limb GA, Khaw PT, et al. Matrix metalloproteinases and their natural inhibitors in fibrovascular membranes of proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 2000;84(10):10911096
18 Matsuo T, Okada Y, Shiraga F, et al. TIMP1 and TIMP2 levels in vitreous and subretinal fluid . Jpn J Ophthalmol 1998;42(5):377380
19冯学峰,惠延年,石一宁.实验性增殖性视网膜病变玻璃体内Ⅲ型前胶原的放射免疫测定.中华眼底病杂志 1998;14(1):4344
20 Scott KA, Wood EJ, Karran EH. A matrix metalloproteinase inhibitor which prevents fibroblastmediated collagen lattice contraction. FEBS Lett 1998;441(1):137140
21 Sheridan CM, Occleston NL, Hiscott P, et al. Matrix metalloproteinases: a role in the contraction of vitreoretinal scar tissue. Am J Pathol 2001;159 (4):15551566
22 GonzalezAvila G,Mendez D,Lozano D, et al. Role of retinal detachment subretinal fluid on extracellular matrix metabolism. Ophthalmologica 2004;218(1):4956
23 Ozerdem U, MachHofacre B, Keefe K, et al. The effect of prinomastat (AG3340), a synthetic inhibitor of matrix metalloproteinases, on posttraumatic proliferative vitreoretinopathy. Ophthalmic Res 2001;33(1):2023
24 Ozerdem U, MachHofacre B, Cheng L, et al. The effect of prinomastat (AG3340), a potent inhibitor of matrix metalloproteinases, on a subacute model of proliferative vitreoretinopathy. Curr Eye Res 2000;20(6):447453
25 Wong TT, Mead AL, Khaw PT. Matrix metalloproteinase inhibition modulates postoperative scarring after experimental glaucoma filtration surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44(3):10971103
26刘海霞,张文华,潘志强,等.基质金属蛋白酶抑制剂治疗碱烧伤后兔角膜融解的研究.中华眼科杂志 2002;38(9):539542
27朱丹,赵明威,黎晓新.GM6001预防dispase诱导的兔眼增生性玻玻璃体视网膜病变.眼科研究 2006;24(3):285288
28朱丹,赵明威,黎晓新.GM6001的玻璃体代谢及视网膜毒性作用的研究.内蒙古医学院学报 2006;28(1):15
29戴昳宁,王丽聪,张薇.基质金属蛋白酶1与组织型纤溶酶原激活因子联合治疗兔增生性玻璃体视网膜病变.中华眼底病杂志 2007;23(5):364365 上一页 [1] [2] |
