【摘要】精析眼的进化、胚胎和机能解剖学等知识及一些临床资料、实验研究，本文提出一新的学术概念：在眼胚胎的发育过程中，充满着一种“囊泡”性结构发育特点，存在着一种自体“净化”的功能。这种特性对后天眼生理状态的维持和病理过程的发展、转归与康复有着规律性评估的意义。更开辟了“治病先治囊”的新医疗思路。
【关键词】 胚眼囊泡 视网膜囊泡 晶状体囊泡 结膜囊泡 角膜封闭性发育
"Vesicle-Like" development of embryonic eye and its biological function
Luo Sha, Yun-Da Zhang
Shanxi Medical University, Taiyuan 030012, Shanxi Province, China
Abstract A new theory on the development of embryonic eye was promoted and named as "Vesicle-Like"model in this paper. Its biological value is the disciplinary evaluation of maintenance of postnatal states of eyes, development of pathological process, termination and healing.
0引言
纵观眼的进化、胚胎和机能解学等知识及一些实验研究，我们初步形成一种概念：眼胚胎的发生过程中，充满着一种“囊泡”性发育特点，存在着一种自体“净化”的机制。
1胚眼“囊泡”性发育
1.1视网膜囊泡性发育 胚胎第3wk（3.2mm）时，神经沟封闭为神经管，在前脑两侧形成对称的囊状突起，称视泡（图2）。视泡远端继续扩大，与大脑逐渐远离，视泡和前脑泡由窄细视茎相连通（图3）。原始视泡主要向外侧生长，微向前和向上倾斜，将它和外胚层推向周围。胚胎在4mm时，它与表面外胚层相触，此时原始视泡发生了一种急剧变化，视泡远端逆向内陷形成视杯。就像用拳头挤压皮球成“碗”状似的(图4)。视杯系双层结构：外层形成视网膜的色素上皮层，始终保持单细胞层特性；内层发生急剧增厚，当胚胎达4.5mm时，原始视泡尚未凹陷，其远端已出现分化现象。视杯发育过程中进行高度分化增殖为9层，形成视网膜的神经上皮层。视杯内、外层形成“视网膜发育囊泡”，此囊泡界壁为视泡上皮细胞的基底膜，基底膜到视杯阶段发育得更好，基底膜把视网膜发生囊泡严严实实地包裹着。此囊泡的外侧界壁为Bruch膜，是一层无细胞成分的薄膜，位于色素上皮和脉络膜之间。人眼Bruch膜由5层结构组成，自内向外依次为：视网膜色素上皮的基底膜、内胶原层、中间弹力层、外胶原层和脉络膜毛细血管的基底膜。其结构的完整对维持视网膜的正常解剖和功能起着重要作用。Bruch膜外侧组织由脉络膜衍变而来，内侧组织由视网膜色素上皮分泌而形成，属外胚层组织。严格来讲，视网膜发生囊泡的外界壁应指的是视网膜色素上皮的基底膜。此基底膜在视乳头边缘与视网膜外界膜相连续，推想它是构成原始视泡的原始细胞层内面的一种粘合质而发生的。视网膜发生囊泡的内侧壁为视网膜内界膜。内界膜为介于视网膜和玻璃体之间的透明薄膜，构成视网膜的内界和玻璃体的外界。内界膜在胎生期，为原始视泡单层细胞的基底膜，与色素上皮细胞的基底膜相续。超微结构上，它为一层完整的连续的胶原纤维组成的膜。内界膜从锯齿缘伸展到视乳头，与由神经胶质形成Kuhnt中央结缔组织半月板相连续。在视乳头表面无内界膜。可见，视杯色素上皮的基底膜和原始视泡细胞的基底膜包绕成视网膜发生囊泡，重要的眼感光器就是在此囊泡里进行发育的。色素上皮不仅参与视觉形成，与杆、锥体共同组成极为敏感而活跃的光化反应区，而且成为一视网膜屏障，它本身就成为视网膜发生囊泡界壁的组成部分。色素上皮细胞间的结合质不仅存在于细胞之间，也盖着细胞的顶部。全部色素上皮细胞的结合质呈一层薄膜，称Verhoeff膜。该膜与视网膜外界是同类组织。Verhoeff膜在视神经四周与外界膜相连续。外界膜在胎生视杯期就早已存在，可能是胎生期原始细胞结合质的残遗物质。外界膜在锯齿缘处，与睫状体的色素上皮和无色素上皮之间的结合质相续。Verhoeff膜和视网膜外界膜这类结合质，是否也构成一个发生囊泡还没有充分的结构依据，因为外界膜实际为感光细胞与Müller细胞间连接的、不连续的终栓构成的网状薄膜，有杆、锥体穿过。不过，这个不十分严密的结合质形成的包围圈，是视网膜的感光核心区，功能上特区中的特区。这种结合质圈，除结合机能之外，还有无别的服务功能是值得研究的。视网膜发生囊泡，真是外层套内层，大区套小区，层层设防，构成一个重叠壁垒的封闭环境，为视网膜正常发育提供“安乐窝”。
图2 胚长3.5mm时，中枢神经系统原基神经管封闭呈管泡状，其头端视泡出现
图3 胚长7.5mm的视泡和视茎
图4 原始视泡转化为视杯的示意图
1.2晶状体囊泡性发育 晶状体是由人体内最厚基底膜密封的纯细胞性组织[2]。晶状体为外胚层组织。在胚胎4.5mm时，视泡远端与表面外胚层行将接触，相对应的表面外胚层部分即已开始增厚。两胚层一经相碰，相触处的表面外胚层立方上皮细胞就快速加长，核呈丝状分裂，形成晶状体板。胚长5mm时，晶状体内陷成凹，继而成晶状体袋，并被套入视杯中。胚长7mm时，晶状体袋仅籍一细茎与表面外胚层相连接，此时，晶状体袋逐渐与表面外胚层脱离，称晶状体囊泡（图5）。胚长10mm时，晶状体囊泡即为球形。以后晶状体的发育、晶状体泡上皮细胞演变成晶状体纤维的全过程都是在晶状体囊泡腔内进行的（图6，7）。晶状体发生囊泡是以晶状体囊膜为界壁的。胚胎早期阶段，晶状体囊薄板极薄，光镜下是看不出的，于胚胎第5wk（13mm）时才形成可见。最初为一很薄的反光带，包围整个晶状体，逐渐变厚，当胚胎达5mo时即形成均质性膜。晶状体囊，是一层透明、无结构、富有弹性的薄膜。近来认为囊是细胞的基底膜，是细胞分泌出来的，而且是身体组织中最厚的基底膜，使晶状体成为很典型的封闭囊腔。
图5 晶状体囊泡形成模式图
图6 晶状体的形成A：胚5mm时的晶状体凹；B：胚7mm晶状体泡；C：胚10mm时晶状体泡；D：胚12mm晶状体泡；E.胚26mm时晶状体；F. 胚48mm时晶状体。e.进入晶状体的上皮层细胞与发育无关
图7 晶状体原始纤维和继发纤维形成模式图
1.3结膜囊泡性发育 胚胎前4wk，眼的表面仅为一层外胚层所遮盖。第5wk开始，眼周围形成褶，褶的外面形成睑皮肤上皮，内面形成结膜上皮，直接和球结膜上皮及角膜上皮等相连续。
眼睑褶，最初环绕眼球，故睑缘为圆形，后则上、下部向同一方向生长，在角膜中央水平线上相遇，形成上、下睑和内、外眦（图8）。胚胎第3mo（31mm）时，上、下睑缘彼此相接触。内、外两端开始粘连（图9），胚长35mm时已完全粘在一起。直到胚胎第5mo末，上下睑缘又裂开，到第6mo完全分开（图10）。半月皱襞出现于胎生第8wk（32mm），眼睑尚未完全闭合时，由眼球内侧外胚层垂直折迭而形成。第11wk（58mm）泪阜形成。睑缘粘合形成封闭的结膜发生囊泡。从闭合眼睑内侧，下小泪管向内生长，“割”断下睑一小部组织于内眦部而形成，所以它亦生长汗腺和皮脂腺，甚至睫毛。睑缘尚未闭合时，其上皮组织继续进行分化，胚胎第9wk（39.6mm）毛囊即发育，胚长37mm时出现上睑，40mm时下睑出现。睑融合缘的外角处出现一排上皮芽蕾，向中胚层组织生长。这些上皮初为圆柱状团，后分化为毛囊，生出睫毛。到胚胎第7mo时，睑缘全分开，睫毛排列成两行（图11）。胚胎在第4mo（73mm）时，出现Moll腺和睑板腺，第4，5mo（90mm）时，出现Zeis腺，二者都是由毛囊壁分化出来的。胚长17～31mm时出现副泪腺。22～32mm时出现泪腺，眶部泪腺出现较早，睑部泪腺出现较迟，胚长40～60mm时方才出现。当胚长50～55mm时，管腔即开始形成，但是泪腺直至3～4岁时才发育完全。可见，上述睑缘、结膜腺等附件基本上都是在睑缘融合的条件下发生而成的。
图8 表面外胚层形成眼睑、结膜发生囊泡模式图
图9 胚胎第3mo眼睑切面、睑缘已联合
图10 胚胎第6mo眼睑睑缘已部分分开
图11 胚长140mm时眼睑切面 1：眼轮匝肌；2：上泪小管；3：结膜；4：泪阜；5：下泪小管；6：下睑；7：睫毛原基；8：毛囊原基；9：睑连合；10：上睑
1.4角膜封闭性发育 角膜可视为一种几乎全是由细胞外物质构成的组织。前后各被覆细胞层的界面，前为多层性上皮，后为单层性内皮，加上它的基底膜和结缔组织，形成—Sandwich式夹层（图12）。结膜囊发生囊泡从表面外胚层内套形成时，发生囊泡囊底正中部衍化为角膜上皮。胚胎6wk时角膜上皮增为两层，胚胎5mo时于二层上皮细胞之间出现第三层；出生时发生第四层，出生后4～5mo才长出第五、六层。胚胎第4mo（110mm）时，上皮还是直接位于胚胎角膜基质上的，这时角膜基质前层分泌出一层透明膜，位于上皮与基质之间，即前弹力层（Bowmen层），此层发生迅速，胚胎第5mo时即明显看出。前弹力层是一均质透明胶原纤维层。它与上皮细胞分界清晰，后面与角膜实质层却界线不明显，实质上可认为它是实质层的变态部分，并非真正的膜，遭到破坏不复再生。角膜内皮细胞层和后弹力膜衬在角膜后面。细胞间有水门汀样物质镶嵌着。后弹力膜是一层坚固、无结构、极有抵抗的透明薄膜，其染色反应与晶状体囊很类似，被认为是内皮细胞的基底膜。角膜的上皮细胞和内皮细胞都是一种半透膜性组织，对于泪液与房水之间的营养物质和电解质的通过，很可能具有选择性控制作用。胚长20mm时，前房出现后，由前房角处长出中胚细胞，这些扁平的内皮细胞，被覆角膜后壁，成为角膜内皮细胞层，此细胞层分泌出一无结构的透明膜，即后弹力层（Descemet膜）。内皮细胞层和后弹力膜于胚长30mm时即完全形成，并逐渐增厚，至胚长65～70mm时即明显可见。角膜夹层结构不像前述视网膜、晶状体、结膜那样，有明确肯定的胚胎囊性结构，但角膜实质发育确是在前、后界壁夹层中进行的，其为一自身独立机能单元。
图12 角膜三层排列示意图 bm： 基底膜；ct：结缔组织；Bow：前弹力层；Des：后弹力层
2胚眼“净化”机制
在自然史的长河中，人类经历了大约34亿年的漫长的进化里程。有趣的是，眼睛进化的历程却要在10mo怀胎这一瞬间重演。扁平状眼、杯状眼、小孔坛眼、囊状眼，各种进化中出现的眼型序列，大约从胎生两周开始，皆相继出现。事物的发展，常常显现出惟妙惟肖的重复，遗传把生物演化的遗迹重点保留在胚胎之中。人眼的胚胎发育颇似地球上动物进化漫长历史的一幕历史剧。
胚眼“囊泡”性发育的特点，不正是胎生对卵生遗迹的保留吗？胎生是卵生的继续与发展。繁衍后代的方式，从飞禽等简单的卵生后体外孵化，经过袋鼠等动物的体内外孵化相结合的形式，最终演变为更高级的体内胎生形式，都是生存斗争需要的反映，都是遵循着“适应的规定、机能的需要、结构的保证”这条生物体发展辨证法的规律进行的。
10mo的胚胎发育要把34亿年动物进化中的要点再现一遍，这就决定了胚胎发育急速进行。为了确保胚胎在瞬息万变的发育中不受或少受外界有害因子的侵袭，就必要有一 个最适宜于其发展的条件，形成各种密闭的“小环境”，造成特定的“微小气候”。这是动物在进化中适应性的反映。视网膜、晶状体、角膜都是视器的核心部分，应为保护重点。胚胎3～6mo期间，睑裂粘合融闭，造一临时性结膜发生囊泡，为角膜上皮，结膜上皮、副泪腺、泪腺、睑腺、睫毛囊等各种皮肤、结膜附属件提供最佳发育环境。从上述视网膜、晶状体、角膜、结膜等囊泡性发育的典型例举中可见：构成各种发生囊泡的界壁是壁细胞的基底膜，是细胞自身分泌出来的，作茧自缚，自创传宗接代的“净化”条件。以达“保存自己”的目的。
整个眼睛各组织都按照自身的生物学位置和作用，呈现出不同程度、不同范围、不同时限的封闭发育的特性。玻璃体的隔膜的形成，前房的裂开，Schlemm管的前移[6]等等，举不胜举的例子，都是在胚胎组织深处密闭环境中发育成熟，然后才“露面”移到固有位置的。又如泪道发育，胚胎第6wk外胚层开始出现芽蕾，上皮细胞柱进入眼睑及鼻腔，然后解体、中空、形成管道。胚长35mm时，下泪小管中段、上泪小管、泪囊和鼻泪管相继出现。当胚长60mm时，整个泪道都已形成，唯独上、下泪点和鼻泪管下口仍然封闭着，直到胚胎第7mo时泪点才开通，第8mo泪道下口才开放，至出生前泪道通畅。可见全长泪道也是在封闭状态下发育的。
组成囊泡界壁的组织，可来自神经外胚层和表面外胚层，也可来自中胚层。虹膜实质层表面于胎生存着一层很薄的内皮细胞层，在病理情况下，虹膜表面不仅有内皮细胞，还有新生的类似角膜后弹力膜一样的玻璃膜生成。尽管虹膜内皮细胞层存在的问题上有争议，但起码虹膜表面组织结构是明显致密的，类似玻璃体膜，显然有界壁效应，有利于深层虹膜实质在封闭环境中便于海绵化。直到出生后虹膜实质层海绵化过程完成之后，虹膜表面才有隐窝、孔洞出现。可见，胚眼中的发生囊泡具有两重作用。一是提供囊泡内组织发育的“净化”环境，一是构成相邻组织的界壁，如前房的形成，构成角膜内侧界壁虹膜及瞳孔膜的界膜。动物界作茧自缚，净化环境，保存自己的例子比比皆是，低等动物的杯状眼、坛状眼，其眼腔与外界相通，但感光细胞并不直接暴露在空气中，而是感光细胞层前面的眼腔内有浓厚的透明“生物胶”物质填涂（类原始玻璃体），感光细胞被严密防护起来。皮肤靠透明层角质层为第一道防线，基底膜为第二道防线，防御外侵，角膜没有角化层，却有泪膜直接贴附在角膜上皮表面，多方面起防护作用。最简单的成熟卵子还有一透明带包裹，第一个精子艰难地穿入卵细胞，立即引起透明带一系列变化，使另外精子不易再穿入[3]。所以，“净化”发育环境是动物繁衍、生存的最基本功能。胚眼发生囊泡有明显的屏障作用，它的健患圆缺都对胚胎组织发育有直接影响。许多先天畸形多发生在器官胚胎初期，大概就是因为那时发生囊泡尚未形成或不完善，有害因子易侵入之故。临床裂隙灯检查，常在晶状体胚胎核部见微细混浊小体，这是因为晶状体上皮细胞性囊泡虽在胚胎早期发生，但晶状体初发囊膜发育并不完善，有害因子有可乘之机，侵害了晶状体上皮细胞。因为构成晶状体囊泡的最初晶状体上皮细胞首先演变为第一批晶状体纤维，而最终被挤压到晶状体中心变成晶状体胚胎核的。待晶状体发生囊泡发育有了保护能力，胚胎核外周的晶状体质浊变的就会少了。至于其它类型的先天性白内障，也应考虑晶状体囊膜的理化损害致病因素。可见，充分掌握发生囊泡形成的时间，将有利于了解各种先天畸形发生的特点与规律，探索针对性防治手段与优生优育。在这方面有大量工作可做。
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