【摘要】  年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是发达国家老年人的主要致盲眼病，脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的形成是湿性AMD患者丧失视力的主要原因。CNV的发生机制尚不清楚，已证实血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是诱发CNV的关键因素之一。Pegaptanib作为眼科领域应用的第一种VEGF抑制剂，通过抑制CNV形成和血管渗漏，对湿性AMD已初步显示出较传统疗法更优越的治疗效果。随着对CNV发生机制的深入研究，针对病因进行治疗，将有可能更加有效的防治湿性AMD等CNV相关疾病。

   【关键词】  年龄相关性黄斑变性 VEGF抑制剂 Pegaptanib Macugen EYE001 NX1838

     0引言

     年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是发达国家老年人最主要致盲眼病之一，临床分为干性和湿性两型，其中湿性AMD是指多种因素诱导了黄斑部视网膜下脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的生成，继而引起出血、渗出等病理改变。虽然湿性AMD仅占AMD发生率的10%，但90%严重视力丧失的AMD患者与此型有关，且病程进展迅速[1,2]。因此，如何有效抑制CNV，进而防治湿性AMD已成为研究热点。目前临床上普遍应用的激光光凝术、经瞳孔温热疗法和光动力疗法等治疗手段均以破坏已形成的CNV为目的，效果有限。只有针对CNV病因的有效治疗才有望最终征服AMD及其他CNV相关疾病。

     血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是最重要的促血管生成因子之一，在CNV的发生中也发挥着重要的作用[3]，因此针对VEGF而抑制CNV也早已成为AMD等CNV相关疾病的防治策略。Pegaptanib是一种人工合成的抗VEGF的RNA适配子，也是首个治疗湿性AMD的血管抑制剂，于2004-12通过美国食品与药物管理局(food and drug administration, FDA)认证，批准的使用剂量为0.3mg，采用玻璃体内注射的给药方式，间隔6wk可进行重复治疗[4]，临床应用以来已取得初步成效。本文综述Pegaptanib的研发过程和临床试验的主要结果。

    1 Pegaptanib的结构与药理特性

     在研发过程中Pegaptanib曾先后被称为NX1838和EYE001，其商品名为Macugen，是一种含28个核苷酸的RNA寡核苷酸适配子，它的三维空间结构使其易于与特异性靶分子相结合[5]。经过修饰，Pegaptanib的核糖框架可对抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个20ku的聚乙二醇基团与赖氨酸残基上的2个氨基共价结合，能够稳定其空间构象，增强代谢动力学特征，延长药物在玻璃体内的半衰期[6]。Pegaptanib分子量为50ku，渗透压280～360mOsm/kg，pH值6～7。分子式为：C294H342F13N 107Na28O188P28[C2H4O]n。其结构式如图1。

    图1 Pegaptanib的分子结构式

     Pegaptanib是一种选择性的VEGF拮抗剂，对VEGF165具有特异性和高亲和力。在对体外培养的人脐静脉内皮细胞，NX1838可以阻止VEGF165与受体（VEGF-R1, VEGF-R2, Npn-1）结合，阻断VEGF165介导的信号转导、钙动员，从而抑制内皮细胞的增生、血管渗漏和新生血管的形成[7]。动物实验也表明，EYE001可特异性抑制鼠VEGF164，阻碍病理性新生血管的形成[8]。

     药代动力学研究显示，玻璃体内注射Pegaptanib后，药物可缓慢进入全身血液循环。向兔双眼玻璃体内注射0.5mg放射标记的NX1838后24h，玻璃体内初始含量约350ng/L，28d时降至1.7ng/L；血浆终末半衰期为84h。猴单次静脉内注射1mg/Kg的NX1838，最大血浆药物浓度为25.5mg/L，清除率6.2mL/h，药物半衰期为9.3h；皮下注射后药物半衰期为12h[9]。另一项研究同样显示玻璃体内注射0.5mg的NX1838，28d后在玻璃体内仍可检测到药物活性[10]。玻璃体内注射0.5，1和2mg的Pegaptanib，血浆半衰期分别为98.7，94.1和89.9h。临床前实验数据显示，Pegaptanib由核酸内切酶和核酸外切酶代谢，原药及其代谢产物主要经尿液排泄[4,11,12]。

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