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3讨论
极性药物局部点眼角膜穿透性很差，应用渗透促进剂能够改善角膜的透过性，增加药物的跨膜吸收提高药物的生物利用度及疗效[5,6]。然而，在提高药物角膜渗透性的同时，渗透促进剂也会带来眼组织损伤的风险。渗透促进剂的有效剂量可能引起眼部刺激性及眼部各组织的病理损害[7]。在临床实际中许多患者眼药水的用量大大超过规定剂量，常常是频繁点眼，加之不注意正确的点眼方式，常会引起药物的全身吸收。滴眼液点眼后若不按压泪囊区大部分药物被上泪小管和下泪小管吸收转入泪囊,经泪囊下行至鼻泪管,进入鼻外侧壁粘膜,再入鼻腔和咽管。经过这一过程,滴眼剂的有效成分基本被毛细血管吸收进入全身循环而起全身作用，如肾上腺素眼药水导致室性期外收缩,噻吗心安滴眼引起支气管痉挛，胰岛素滴眼可降低血糖等。所以除眼局部毒性外，考察滴眼液点眼后的全身毒副作用以及过量用药后的损伤靶器官也是很有必要的。
滴眼液对角膜上皮细胞的毒性主要是因为pH值，故在配置药水时可加入助溶剂使pH值调整到正常人可以适应的范围将有助于减少角膜毒性[8]。冰片是萜类物质难溶于水，在配制滴眼液的过程中需要加入助溶剂。实验中选择加入适量复合增溶体系以促进冰片的溶解。经过检测pH值及渗透压均在眼用制剂规定范围内。为了消除增溶体系对实验结果的影响，我们也考察了赋形剂对实验动物眼部及全身的作用，证实此增溶体系在实验浓度范围内不会引起溶血、组织损伤及眼刺激性，是安全有效的。由于现有方剂中含冰片滴眼液浓度最大为1g/L。最低为0.2g/L，也有实验证实在此浓度范围内冰片能够起到促渗作用，所以此毒性实验选定的冰片剂量与临床给药量相符，将高中低剂量组分别设定为1,0.5,0.25g/L。
频繁点眼眼局部药物蓄积浓度过大，对角膜的损伤最大。随用药时间的延长和毒性程度的加强,病变的程度及范围加强，眼药可在局部引起剂量依赖性细胞毒性作用[9]。本实验证实，眼部长期应用0.25～1g/L浓度的天然及合成冰片滴眼液随浓度的增加眼表刺激性评分有所增加，合成冰片的刺激反应评分高于天然冰片，但两种冰片滴眼液评分均<3分对眼表均无刺激性。对容易产生药物蓄积的角膜也不会产生病理性损害，对眼内其它各组织如虹膜、视网膜、视神经均无药物毒性作用。说明在此浓度范围内，合成冰片与天然冰片对眼部是安全的，这一结果与合成冰片眼部用药的局部毒性研究[10]相符。
长期毒性实验可以揭示药物的剂量毒性效应关系、毒性靶器官、无毒反应剂量及安全范围。在血液参数分析中血常规及血生化的各项指标改变均有其特定意义：贫血、出血和溶血可引起RBC下降；贫血可引起HGB下降；骨髓抑制可造成PLT降低；细菌感染及骨髓刺激可导致WBC升高。ALT是肝功能敏感指标，最常用于评价肝脏损害或肝脏疾病；AST主要存在于骨骼肌和心肌中，且常与这些组织的损害相关；TP和ALB在营养不良或肝肾功能长期损害时可降低；BUN与Cr是评估肾脏血液过滤能力的指标，Cr比BUN更具特异性。总之，血液常规及生化指标可以反映潜在的靶器官损害。除血液参数外脏体比系数的结果也在一定程度上说明了药物毒性作用的影响程度。本实验中，天然冰片与合成冰片各实验组血液常规与生化指标与对照组相比没有显著差异，天然冰片中剂量组心/体降低，合成冰片低剂量组肺/体增高，其它各实验组脏体比系数差异无显著性。由于脏体比系数本身有较大局限性，统计学检验的阳性结果有时并不反映脏器的重量变化，尚需病理检查的结果支持或印证，同时需结合其它实验手段综合评定药物的毒性作用。上述实验结果可以认为眼部长期应用实验浓度范围内的天然或合成冰片对血液系统以及肝肾等脏器的组织功能无影响。
兔眼对1,0.5,0.25g/L天然冰片与合成冰片滴眼液有较好的耐受性，长期应用不会引起眼局部病理变化以及肝肾等功能损伤。因此，可以考虑将冰片作为渗透促进剂与其他角膜渗透性差的药物配伍应用，以增加多种滴眼液的角膜通透率及生物利用度。
【参考文献】
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8张婧，卢艳.眼科局部用药的毒性反应分析.国际眼科杂志2006；6(6):14091412
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10吴纯洁，黄勤挽，齐红艺，等.中药冰片眼部用药的局部毒性研究.中国药学杂志2005；40（22）：17101713
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