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3 1,25二羟维生素D3应用于免疫调节的研究现状
3.1 1,25二羟维生素D3对自身免疫性疾病的作用
自身免疫性疾病是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。除了遗传易感因素以外，环境因素也与自身免疫性疾病的发生发展有密切关系，维生素D可能就是一个重要的环境因素。在光照少的地区，如北美、北欧地区，1型糖尿病、多发性硬化和炎性肠病等自身免疫性疾病的患病率较高。另外，维生素D摄入较少也可能是患病原因，许多炎性肠病病人都有维生素D摄入减少的因素[15]。1型糖尿病是由T细胞介导的胰岛β细胞选择性破坏的自身免疫性疾病。机体免疫调节失衡，胰岛β细胞免疫耐受丧失而遭受免疫攻击，主要表现为T淋巴细胞浸润性胰岛炎而致胰岛β细胞的大量凋亡，发生自身免疫性糖尿病。通过建立动物模型，证实1,25二羟维生素D3及其类似物能够防止1型糖尿病的发生。1,25二羟维生素D3可以降低损害性的CD4＋Th1细胞，促进CD4＋T细胞亚群由Thl向Th2转化，增加了具有保护作用的CD4＋Th2细胞，并增加胰腺淋巴结中CD4＋CD25＋ 调节性T细胞的数量，延缓胰岛β细胞的凋亡；并且促进外周T淋巴细胞凋亡以减轻自身免疫反应，从而对胰岛β细胞起到保护作用[16]。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者体内DCs数量及功能的异常改变在其发病及病情进展中有很重要的作用。1,25二羟维生素D3及其类似物能够抑制SLE的DCs成熟，使得不能激活T细胞，导致自身免疫反应不能继续，阻碍SLE病程的进展，体现出1,25二羟维生素D3对SLE的治疗价值[17]。炎性肠病是一种病因未明的胃肠道免疫性疾病，临床比较多见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。炎性肠病的胃肠道免疫性损伤是Th1细胞介导的，Th2型细胞因子如IL10或IL7缺陷也易患此病。用1,25二羟维生素D3治疗患炎性肠病的小鼠，可以阻断疾病进程，改善症状[18]。用1,25二羟维生素D3及其类似物治疗处于活跃期的溃疡性结肠炎病人，能显著抑制直肠上皮细胞和T淋巴细胞的增生[19]。多发性硬化（multiple sclerosis,MS）是累及中枢神经系统的慢性自身免疫疾病，该病可引起视神经、脊髓和脑内神经组织的散在多处的脱髓鞘硬化斑。流行病学调查提示日照时间长短和维生素D摄入量与MS发病率成负相关[20]。学者们建立MS的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis，EAE)，实验发现1,25二羟维生素D3通过改变共刺激分子表达、调节性T细胞比例以及不同细胞因子的分泌能力对EAE实施免疫干预作用，还能抑制单核细胞迁徙，减少中枢神经巨噬细胞的侵润[21]。另外，有研究提示1,25二羟维生素D3及其类似物可以防治类风湿性关节炎[22]；并且在治疗Th1细胞介导的慢性自身免疫性皮肤病即银屑病上的作用已经得到肯定，成为治疗主流药物[23]。
3.2 1,25二羟维生素D3对器官移植的作用
1,25二羟维生素D3的免疫调节机制给防治器官移植后免疫排斥反应提供了很好的思路。1988年Jordan等[24]首先将其用于动物的器官移植实验：在小鼠的皮肤移植和大鼠同种心脏移植实验中应用1,25二羟维生素D3，延长了移植物的存活时间。之后大量的研究证实1,25二羟维生素D3不仅可以抑制器官抑制后急性排斥反应，还可以抑制慢性排斥反应，从而有效的延长移植物在宿主体内存活的时间[2527]。而且运用1,25二羟维生素D3及其类似物治疗移植物免疫排斥没有牺牲免疫系统对机体的保护功能，不会导致机会感染的发生。学者们进一步将1,25二羟维生素D3及其类似物与其他免疫抑制剂（如CsA、FK506、RAPA、MMF、iNOS抑制剂）联合使用，发现可以发挥正协同作用，并且可进一步减少临床免疫抑制剂的用量，避免骨质疏松、感染、肾毒性等毒副反应[28]。
3.3 1,25二羟维生素D3在眼科领域的应用
1,25二羟维生素D3独特的免疫调节机制,同样也被用于眼科研究，特别是应用在角膜移植研究方面。角膜是一种透明组织，没有血管、淋巴管，周围血管终止于角膜缘，形成血管网，营养成分由此扩散入角膜，免疫学上处于相对的“赦免状态”，因此角膜移植是目前成功率最高的组织移植手术。然而免疫排斥反应仍然是现在该手术失败的首要原因[29]。目前比较肯定的是由T淋巴细胞介导的细胞免疫在角膜移植排斥中起主要作用。一般认为植床上有较多新生血管和淋巴管是引起排斥反应的高危因素之一，植片上的抗原可通过植床上的新生血管迅速进入受体血液和淋巴循环致机体迅速致敏；大植片移植由于抗原量多，且含有较多的供体来源的郎罕氏细胞，也可以导致早期严重的排斥反应；接受其他器官移植由于机体处于高致敏状态，同样易发生移植排斥。对于高危因素影响的患者，术后发生免疫排斥反应的几率大大增加：常规的角膜移植免疫排斥发生率为10%～30%[30]，高危移植的排斥率则高达60%～65%[31]。传统免疫抑制治疗一直存在比较明显的副作用(机体免疫能力下降，青光眼，骨质疏松等)，因此开发新的安全有效的免疫抑制剂或治疗手段是目前面临的重要研究方向。Suzuki等[32]用缝线法诱导小鼠角膜新生血管,发现1,25二羟维生素D3可抑制郎罕氏细胞的移行;还发现一定浓度的1,25二羟维生素D3对体外培养的人角膜上皮细胞产生的IL1α,IL1β,IL8都有明显的抑制作用。而IL1可以诱导郎罕氏细胞的移行,IL8能诱发CNV。党森涛等[33]将 1,25二羟维生素D3用于角膜移植术后的大鼠后，发现IL1α,TNFα明显受到抑制，植片存活时间延长。角膜移植后的免疫排斥问题是一个长期困扰眼科医生的一个课题，1,25二羟维生素D3作为一个新型的抗排斥免疫调节剂，可以给临床提供一种新的选择。
4 1,25二羟维生素D3的类似物研究进展
1,25二羟维生素D3独特的免疫调节作用让它可能成为新兴的治疗自身免疫性疾病和器官移植后排斥反应的药物，但是一些副反应的存在限制了它在临床上的使用：高血钙、高尿钙、异位钙化、脂代谢紊乱、骨重吸收增强都是研究者们不得不面对的问题。所以现在有越来越多的研究把焦点投放在开发1,25二羟维生素D3的类似物上，希望通过结构改造使其钙代谢平衡调节作用与细胞诱导分化和增殖抑制等免疫调节功能彻底分离，降低临床不良反应。现已合成出3000余个活性维生素D3衍生物，如EB1089、KH1060、MC1288等。近年来，A环修饰、A环和侧链同时结构改造、非天然构型的活性维生素D3衍生物的合成以及活性研究非常活跃，目前已经开发到第4代选择性更强的新型活性维生素D3类药物[34]。
1,25二羟维生素D3对免疫系统具有广泛的调节作用。随着对其作用机理的研究不断深入，随着越来越多副作用小、免疫调节力强的类似产物不断涌现，为1,25二羟维生素D3作为一种安全有效的免疫调节药物用于临床提供了良好的前景。
【参考文献】
1 Christakos S, Dhawan P, Liu Y, et al. New insights into the mechanisms of vitamin D action. J Cell Biochem2003;88(4):695705
2 Norman AW. Minireview: Vitamin D receptor: New assignments for an already busy receptor. Endocrinology2006;147(12):55425548
3 Marcinkowska E. A run for a membrane vitamin D receptor. Biol Signals
Recept2001;10(6):341349
4 Cantorna MT, Zhu Y, Fruicu M, et al. Vitamin D status, 1,25dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr2004;80(6):1717S1720S
5 Cantorna MT, Mahon BD. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med
2004;229(11):11361142
6 Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, et al. 1 Alpha, 25dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+ T cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol2001;167(9):49744980
7 Adorini L, Penna G, Giarratana N, et al. Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor ligands enhance regulatory T cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases. J Cell Biochem2003; 88(2):227233
8 Mahon BD, Wittke A, Weaver V, et al. The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4 positive T cells. J
Cell Biochem2003;89(5):922932
9 Nashold FE, Hoag KA, Goverman J, et al. Rag1dependent cells are necessary for 1,25dihydroxyvitamin D3 prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol2001;119(1):1629
10 Mattner F, Smiroldo S, Galbiati F, et al. Inhibition of Th1 development and treatment of chronicrelapsing experimental allergic encephalomyelitis by a nonhypercalcemic analogue of 1,25dihydroxyvitamin D3. Eur J Immunol2000;30(2):498508
11 Cippitelli M, Fionda C, Di Bona D, et al. Negative regulation of CD95 ligand gene expression by vitamin D3 in T lymphocytes. J Immunol2002;168(3):11541166
12 Xu H, Soruri A, Gieseler RK, et al. 1,25dihydroxyvitamin D3 exerts opposing effects to IL4 on MHC classII antigen expression, accessory activity, and phagocytosis of human monocytes. Scan J Immunol1993;38(6): 535540
13 Penna G, Adorini L. 1 Alpha, 25dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J Immunol2000;164(5): 24052411
14 van Halteren AG, van Etten E, de Jong EC, et al. Redirection of human autoreactive Tcells Upon interaction with dendritic cells modulated by TX527, an analog of 1,25dihydroxyvitamin D3. Diabetes2002;51(7):21192125
15 Adorini L. Immunomodulatory effects of vitamin D receptor ligands in autoimmune diseases. Int Immunopharmacol2002;2(7):10171028
16路文盛,张志利,王鲁梅,等. NOD/Lt小鼠腹腔注射1,25(OH)2D3诱发免疫耐受的机制. 中华内分泌代谢杂志 2005;21(2):163166
17 LinkerIsraeli M, Elstner E, Klinenberg JR, et al. Vitamin D3 and its synthetic analogs inhibit the spontaneous in vitro immunoglobulin production by SLEderived PBMC. Clin Immunol2001;99(1):8293 上一页 [1] [2] |
