【摘要】基质金属蛋白酶（MMPs）/基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）系统在降解和重塑细胞外基质（ECM）过程中发挥着重要的作用，同时这一酶系也参与了如：眼外伤、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR) 、青光眼等常见眼科疾病的病理过程。本文就MMPs/TIMP在PVR病程中可能的作用机制以及以这一酶系为靶向干预的治疗的进展作一综述。
【关键词】基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶抑制剂；增殖性玻璃体视网膜病变
Current advances about the mechanism of PVR correlated with MMPs/TIMP
XiaoJing Zhang,Bing Ren,XiaoWei Gao
lGraduate School of Medical College, Shihezi University，Shihezi 832003，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China;2 Department of Ophthalmology，No．474 Hospital Chinese PLA，Center of Ophthalmology of Chinese PLA，Urumqi 830011，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China
Correspondence to：Bing Ren．Department of Ophthalmology，No．474 Hospital Chinese PLA，Center of Ophthalmology of Chinese PLA，Urumchi 830011，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China. [email protected]
AbstractThe matrix metalloproteinase (MMPs)/tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) system plays a vital role in degrading and remodeling the extracellular matrix (ECM).It is also involved in pathologic processes of ocular trauma, proliferative diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy (PVR) and primary open angle glaucoma,etc. We discuss the potential relationship between MMPs/TIMP system and PVR, as well as the intervention therapy targeting at MMPs/TIMP system for the PVR.
KEYWORDS: matrix metalloproteinase; tissue inhibitor of metalloproteinase; proliferative vitreoretinopathy
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶, 主要的生理功能是降解细胞外基质成分，其组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）组成MMPs/TIMP系统，是降解和重塑细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的重要酶系。同时这一酶系也参与了多种眼科疾病，如：眼外伤、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy, PVR) 、角膜病变、青光眼等常见的眼科疾病。本文就MMPs/TIMP在PVR病程中可能的作用机制及与这一酶系相关的药物治疗的进展作一综述。
1 MMPs/TIMP的分类、作用及调节
1.1 MMPs的分类、作用[1]
目前发现的MMPs有25种,按结构和底物选择性可大致分为6类: （1）胶原酶：包括MMP1，MMP8，MMP13，MMP18主要降解I，II，III型胶原等纤维类胶原；（2）明胶酶：包括MMP2（明胶酶A）、MMP9（明胶酶B），主要的水解底物为变性的明胶、IV，V胶原和层粘连蛋白等；（3）间质溶素：包括MMP3，MMP10，MMP11，其中MMP3，MMP10 可以降解III，IV，V型胶原、明胶、蛋白聚糖、以及纤维粘连蛋白、层粘连蛋白等。MMP 3 除了降解细胞外基质,还可以激活部分MMPs 前体, 其对MMP 1 的作用对于后者的完全激活十分重要；（4）基质溶素：包括MMP7，MMP26，主要功能似MMP3；（5）膜型 MMPs(MTMMPs)：MMP14，MMP15，MMP16，MMP17，MMP24，MMP25，除MMP24 ,其余都可以激活MMP2 前体，其中MMP14还对I，II，III型胶原有降解作用；（6）其它类：MMP12，MMP19，MMP20，MMP21，MMP23，MMP27，MMP28。
1.2 TIMP的分类、作用[2,3]
目前在脊椎动物中现已发现的TIMPs共有4 种分别为TIMP1，2，3，4。TIMP有两个功能区: N末端功能区相对保守, 其中的半胱氨酸残基是与MMPs 的锌离子活性中心结合的区域。C 末端功能区研究相对较少, 在定位和/ 或与MMPs 形成复合物方面有重要意义。
TIMP1，TIMP2 为游离形式, TIMP3 与ECM 结合存在,TIMP4具有器官特异性。TIMP与MMPs以1∶1的比例与其活性中心相结合,从而抑制MMPs 的活性。TIMP1，TIMP2有促进红细胞前体增殖的作用，称为“红细胞增强活素”。TIMP3有促细胞凋亡活性，且与视锥细胞营养不良、单纯性视网膜炎、黄斑变性等疾病有关。而TIMP2可抑制在促分裂原作用下的毛细血管内皮细胞的增殖，且与其抑制MMPs的作用无关。
1.3 MMPs/TIMP的调节[1]
MMPs/TIMP的调节在3个水平上发生:基因转录水平、酶原激活水平、活性酶抑制性调节水平。蛋白激酶、转录因子、NFκB、生长因子( EGF，FGF，PDGF，TGFα，VEGF等)、炎细胞因子( IL1，IL6，TNF等)上调MMPs基因表达；TGFβ，γ干扰素、糖皮质激素下调MMPs表达。MMPs以酶原形式分泌,纤维蛋白溶解酶是人体内重要的MMPs 酶原激活剂, 而且MMPs各成员之间也可以相互激活。如，MTMMPs 可以激活MMP2前体,而MMP3 则可以激活MMP1。TIMP既在活性水平上又在酶原水平抑制MMPs作用。而对于TIMP的调节仍需要进一步研究。
MMPs，TIMP与各种细胞因子、生长因子之间存在着复杂、精密的网络调节机制,参与眼部各种疾病的发生发展，以MMPs/TIMP系统为靶向的干预疗法为我们治疗眼部疾病提供了新的前景。
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