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2 MMPs/TIMP与PVR
增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）是裂孔源性视网膜脱离手术失败的最主要原因，也是眼外伤、血管性和炎症性视网膜病变的一种结局，与皮肤创伤愈合具有相似的特征，所以又被看作是视网膜创伤愈合过程的瘢痕期反应，其病理过程遵循了创伤愈合瘢痕期的再塑型规律[4]。在PVR 增殖膜形成过程中，细胞增殖出现于脱离的视网膜神经上皮层的表面、玻璃体后界膜以及玻璃体基底部，形成了具有收缩性的视网膜前膜或视网膜下膜。正是这种收缩阻止了视网膜裂孔的关闭，从而导致牵拉性视网膜脱离的形成[5]。越来越多的证据表明增殖膜中大量细胞外基质成分（ECM）的异常沉积是PVR 发病的重要环节，ECM 成分能增强视网膜色素上皮细胞中mRNA 的表达，并在PVR 病程进展中维持着炎症反应的继续[6]。基质金属蛋白酶（MMPs）可以降解并重塑细胞外基质，是调节ECM 动态平衡的一大重要酶系[7]，MMPs /TIMP参与了增殖性玻璃体视网膜病变发病的全过程，并与PVR 增殖膜的形成及其并发症有相关关系[8]。
2.1 MMPs/TIMP 在PVR 初始阶段的作用
视网膜色素上皮细胞（RPE）被认为是发生PVR 时的最重要细胞,这类细胞从裂孔底部或外伤导致的视网膜破裂处进入玻璃体,可在玻璃体内散布、增生,合成胶原及其它细胞基质,并具有成纤维细胞样作用[9，10]。PVR 增殖膜的主要细胞成分如视网膜色素上皮细胞、胶质细胞、成纤维细胞和巨噬细胞都可以在体外产生MMPs, 其中视网膜色素上皮细胞可以分泌MMP1，2，3 和9[11]。Webster等[12]观察到正常眼视网膜仅有MMP1 染色, 而大部分视网膜前膜和视网膜下膜中存在MMP2和MMP9, 且MMP2 在视网膜前膜的出现高于视网膜下膜，提示这些酶可能是由于血视网膜屏障的破坏而进入玻璃体—视网膜交界处。朱丹等[13]发现：PVR增生膜中有MMP2，MMP9和 TIMP1的表达，从细胞形态分析阳性表达在上皮样细胞和成纤维样细胞，而RPE细胞在PVR病变过程中可发生细胞表形变化呈现成纤维细胞样外观，因此提示MMP2，MMP9，TIMP1可能由RPE细胞分泌。MMP2在病程≤1a的增生膜中的表达明显高于病程≥1a的增生膜，提示MMP2可能在PVR增生膜形成早期起重要作用。这也和Immonen等[14]的研究结果有相同之处。Symeonidis等[15]在对孔源性视网膜脱离的37眼的视网膜下液的研究表明：大多数的MMPs在视网膜脱离的初始即升高，在2wk后MMP 1，MMP2的前体呈高峰表达，4wk后MMP3，MMP8，MMP9，MMP9的前体升高。大量升高的MMPs（如MMPs2，MMPs9）可降解玻璃体胶原，为PVR早期炎症细胞迁移至玻璃体腔创造条件。
2.2 MMPs/TIMP在PVR 增殖膜形成阶段的作用
这些迁移至玻璃体腔的细胞（如RPE细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞及巨噬细胞）在各种细胞因子的作用下（如bFGF，TGFβ，PDGF等）大量增殖[16]，同时MMPs/TIMP轴的平衡被打破，影响ECM的合成和降解，促进PVR的进一步发展。在视网膜下膜和视网膜前膜的实验研究中, Webster等[12]发现TIMP1，TIMP2 在PVR 的增殖膜中均有表达。Salzmann 等[17]也在对PVR 增殖膜进行分析后，证实有MMP1，MMP2，MMP3，MMP9和TIMP1，TIMP2，TIMP3的表达。Matsuo等[18]研究不同眼底病玻璃体或/和视网膜下液内的TIMP1和TIMP2 的含量, 发现TIMP1 在视网膜下液的含量高于玻璃体内；TIMP1 在PVR 患眼玻璃体内含量较其它眼底病升高,而TIMP2 未见升高。TIMP1 在视网膜下液和玻璃体内浓度均高于血浆浓度, 而TIMP2 却正好相反。这说明TIMP1在视网膜下液和玻璃体内浓度升高不是由于血眼屏障的破坏, 而是眼内组织特异性分泌后进入视网膜下液和玻璃体的。视网膜下液内的高水平TIMP1 可能由视网膜色素上皮细胞分泌,也可能由于长期视网膜下液浓缩后蛋白含量升高而引起。朱丹等[13]的研究也同上述结果有一致之处，同时后者还发现：I，III型胶原成分随PVR病程增加而明显增加。提示PVR增生膜组织中不断合成新的ECM 成分，也表明在PVR病程晚期，经过组织再塑型过程，其增生膜成分与皮肤创伤愈合后的瘢痕组织极为相似[13，19]。Symeonidis等[15]研究表明，MMP2和TIMP1在RRD视网膜下液中的表达呈直线上升，且持续高值，即使是在RRD8wk后。同时TIMP1在视网膜脱离8wk或以上时间的持续表达将有助于解释与之相伴行的MMP1，MMP3，MMP8，MMP9水平的下降，尤其当视网膜脱离时间继续延长时。这些研究结果均表明TIMP1 含量的上升在PVR 病程进展中可能起到了更为重要的作用。TIMP1 可以抑制MMPs 对增殖膜基质的降解，因此异常升高时将导致增殖膜中的ECM过度堆积和纤维化[18]，促进PVR的发生发展。
2.3 MMPs /TIMP与增殖膜收缩
增殖膜的收缩是导致牵拉性视网膜脱离的直接原因。Scott等[20]认为MMPs 活性是体外介导的胶原收缩的决定因素。Sheridan等[21]研究三维胶原基质PVR模型,发现RPE细胞分泌的MMP对胶原收缩起关键作用,MMP抑制剂或抗体则抑制胶原收缩。GonzalezAvila等[22]也发现PVR 致视网膜脱离者视网膜下液MMP2，MMP9 及TGFβ2 明显增高,用此液培养肺纤维母细胞能刺激增生及胶原合成,尤其是孔源性视网膜脱离及术后复发者的下液刺激效能最大。
3 MMPs/TIMP与PVR的治疗
随着对MMPs /TIMP在PVR发病过程中作用的逐渐了解，目前国内外许多学者正在研究用药物防治PVR，近几年研究较多的则是合成的基质金属蛋白酶抑制剂，如选择性的基质金属蛋白酶抑制剂Prinomastat (AG3340) 是应用药物晶状体结构设计技术中发现的一种选择性、小分子量(423Da) MMPs 抑制剂。它可以与MMPs 的活性位点相结合, 从而选择性抑制MMP2，MMP9，MTMMP，MMP3[23]。Ozerdem等[23，24]通过早期多次兔眼玻璃体腔内注射AG3340观察实验诱导产生的PVR 的变化情况, 结果发现AG3340可以减轻实验性PVR 的发展,但不能根治。在外伤性PVR 的动物实验中注入AG3340 也得到了类似的结果，但由于AG3340的三期临床实验未通过，因而未见后续的报道。
GM6001又名Galardin或ilomastat,是一种含羧基的二肽，被认为是目前人工合成最强的一种基质金属蛋白酶抑制剂。其作用机制是与MMPs分子中的底物识别部位结合，并在酶的活性中心与催化所需的Zn2+ 络合，抑制其活性。GM6001目前已被用于肿瘤的临床辅助治疗，国外也已报道GM6001用于预防青光眼手术滤过泡的粘连[25]，国内已见GM6001治疗兔眼角膜碱烧伤的报道[26]。同时朱丹等[27]也应用GM6001来治疗dispase所诱导的兔PVR模型。于dispase玻璃体腔注射后1wk，注入GM6001，每2wk重复注射，观察6wk。其结果表明：注射GM6001组与对照组比较，PVR进展速度和程度缓慢且轻，GM6001组PVR发生率明显低于对照组。同时作者记录了其对玻璃体和视网膜细胞增生的影响：GM6001组与对照组的总细胞密度无显著差异，但相同时间点的增生期细胞密度GM6001组明显低于对照组，说明GM6001能有效抑制玻璃体内的细胞增生。在相同时间点视网膜抗增生核抗原（PCNA）免疫组织化学染色阳性率GM6001组均低于对照组，提示GM6001对视网膜细胞的增生也有抑制作用。在GM6001对眼内安全性评价的研究中表明：100μmol／L注射浓度对眼内组织是安全的[27,28]。
同时戴昳宁等[29]应用MMP1联合小剂量的tPA治疗由PRP（plateletrich plasma,富含血小板血浆）诱导的兔PVR模型，结果表明：600ng MMP1 联合tPA 玻璃体腔注射对兔增生性玻璃体视网膜病变可起到一定的治疗作用，且对视网膜无明显毒性。作者认为其可能的机制是：MMP1 可以有效补充被TIMP1 过度抑制的酶活性，及时降解增殖膜中过量堆积的细胞外基质成分（主要为Ⅰ型及Ⅲ型胶原），胶原在被降解的同时也失去了其对增殖细胞的趋化作用，从而达到治疗PVR的目的。但其在眼内的安全性仍有待于进一步的研究。
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