【摘要】 血管内皮生长因子(vascular endothelia growth factor,VEGF) ，是迄今为止鉴定出来最重要的血管生成因子，与新生血管形成和通透性紧密相关。眼内新生血管形成以及与其相伴的渗出、出血、纤维结缔组织增生等一系列病变严重破坏眼的结构和功能，是引起患者视力下降乃至失明的重要原因。近年来，把VEGF作为靶点来治疗眼内新生血管和/或血管通透性增加的疾病已取得突破性进展，多种相关药物已进入临床试验阶段，在短期内显示出良好的安全性和有效性，然而，也应注意到该类治疗潜在的并发症,还应进一步研究以确定其长期的安全性和治疗效果。
【关键词】 血管内皮生长因子 拮抗剂 新生血管形成
眼内新生血管由于它的内皮细胞间结构异常，管壁易渗出、出血、以及伴有纤维结缔组织增生等一系列病变严重破坏眼的结构和功能，所以它是引起患者视力下降乃至失明极为重要的原因。眼内新生血管的形成机制主要是由于各种因素引起眼内组织缺血缺氧导致血管形成因子的释放, 一般在视网膜、脉络膜、虹膜等供血相对丰富的组织产生,与眼内新生血管形成相关的常见疾病有:糖尿病性视网膜病变(dabetic retinopathy, DR)、视网膜静脉阻塞、Eales病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性（agerelated macular degeneration, AMD）和中心性渗出性脉络膜视网膜病变等。所有的眼内新生血管性疾病的治疗多年来一直处于一个治标不治本的阶段，而分子医学的研究进展让我们看到了防治眼内新生血管性疾病的曙光，在过去的10多年，对新生血管形成分子机制及新生血管拮抗剂的研究已获得重大进展。在治疗众多研究的新疗法中，3种被FDA批准的血管内皮生长因子拮抗剂：pegaptanib,ranibizumab sodium和bevacizumab，目前被认为是最具临床应用潜力的药物。
1传统治疗方法的局限性
由增殖性视网膜病变引起致盲的原因中，DR和渗出性AMD占首位，而且还有继续增长的趋势［1］。这两种疾病病理机制的中心环节在于:其一, 血管渗透性增加，引起视网膜水肿，视网膜下液体积存；其二, 新生血管形成后，渗透性增加和易于出血。现有治疗新生血管的方法主要有：激光光凝和光动力治疗。激光光凝治疗(photocoagulation therapy)能有效延缓疾病进展。但激光光凝治疗缺乏特异性，会破坏视网膜结构和损伤视功能，并且若不能在最佳治疗方案指导下进行激光光凝治疗，是不能阻止病变发展的。光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)是通过静脉注射光敏剂，利用激光激发使其在脉络膜新生血管发生光化学作用，以达到消融脉络膜新生血管的目的。它已作为渗出性AMD的补充治疗，常需要重复治疗，而且不能从根本上防止新生血管形成。另外，以上两种治疗在严重玻璃体出血混浊，明显视网膜水肿、出血或渗出性视网膜脱离时无反应。所以，临床治疗急需具有选择性靶向作用的分子治疗药物。
2血管内皮生长因子与眼内新生血管
血管内皮生长因子(vascular endothelia growth factor,VEGF),是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素。目前，已发现6种VEGF基因以及它们的编码产物［2］：人VEGFA基因位于染色体6p21.3,全长14kb，由8个外显子，7个内含子组成，编码产物为34～45kDa二硫键连接的同源二聚体糖蛋白，包含5种变异体：VEGFA121、VEGFA145、VEGFA165、VEGFA189和VEGFA206。人VEGFB基因位于染色体11q13,全长4kb，由7个外显子，6个内含子组成，编码产物为VEGFB167和VEGFB186。人VEGFC基因位于染色体4q34上，编码产物为VEGFC419。人VEGFD基因位于染色体Xp22.31上，全长50kb，由7个外显子，6个内含子组成，编码产物为VEGFC354。VEGFE是从羊口疮病毒染色体组分离出来的，分子量为20kb，与VEGFA165的生物学作用和效能相似。人胎盘生长因子(PLGF)基因位于染色体2p1621，编码产物为46～50kDa同源二聚体糖蛋白，包括两种异构体：PLGFP1和PLGFP2。最初在血管内皮细胞上发现VEGF的受体(vascular endothelia growth factor receptor,VEGFR),接着在骨髓干细胞表面也发现了VEGFR。VEGFR1是最早发现的VEGF的受体酪氨酸激酶(RTK)型受体，它可以与VEGFA、VEGFB、PLGF结合。它的功能仍有很大争议，有研究表明VEGFR1是一种VEGF的负调控子，通过与VEGFR2竞争结合VEGFA阻断其作用于血管内皮的有丝分裂原作用。VEGFR2，主要介导VEGFA促有丝分裂，新生血管形成和血管通透性增加效应的受体。VEGFR3是酪氨酸激酶家族新成员，与其特异的配体VEGFC、VEGFD结合，引起内皮细胞增殖和迁移，调控血管及淋巴管内皮细胞的新生。Neuropilin(NRP1/NRP2)，在VEGFR2与NRP1共表达的细胞上，NRP1可以增强VEGFR2介导的信号通路的有效性，所以可以结合NRP1的VEGFA165比不能与之结合的VEGFA121促有丝分裂活性高。
新生血管形成是极其复杂的生物学过程，主要包括：血管内皮细胞增殖、迁移及细胞外基质降解等步骤。目前，已鉴定和克隆出30多种与血管生成有关的因子，如VEGF ，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)， 内皮抑素(endostatin)等。迄今为止，VEGF是鉴定出来的最重要的血管生成因子之一。虽然，VEGF广泛分布于人和动物的体内，如：脑、肾、肝、脾、肺、眼等许多组织；在眼部正常情况下，视网膜周细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞均可以产生低水平VEGF，但多年研究已经证明：眼内VEGF水平高低与新生血管形成和通透性紧密相关［35］。VEGF在DR和AMD新生血管膜上都已得到证实，而且，它在眼内的水平与DR新生血管形成严重程度相关联［4,6］。这些都足以有理由让我们相信，把VEGF作为靶点来治疗眼内新生血管和/或血管通透性增加的疾病是非常恰当的。
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