|
3 VEGF与眼内新生血管性疾病治疗策略
以VEGF作为靶点来预防和治疗眼内新生血管和/或血管通透性增加疾病的策略，是可以从不同层次拮抗VEGF来实现的，具体包括：(1)在VEGFmRNA水平阻断，包括利用反义寡核苷酸和siRNA等；(2)阻断VEGF细胞内信号系统：蛋白激酶C(protein kinase C PKC)抑制剂和 AGERAGE信号通路阻滞剂等；(3)阻断VEGF蛋白及受体：包括VEGF的单克隆抗体，比如：ranibizumab sodium和bevacizumab，以及寡核苷酸适体，比如：pegaptanib，还有VEGF受体的拮抗剂。上述治疗方法在动物实验和临床试验中都有不同程度的效果。另有研究表明：临床应用血管紧张素转化酶抑制剂治疗DR，可降低VEGF和VEGFR2mRNA水平［7］。不过，在这一系列大量新疗法中，3种被美国FDA(food and drug administration)批准的血管内皮生长因子拮抗剂：pegaptanib,ranibizumab sodium和bevacizumab,无疑在临床应用中最具潜力。
Pegaptanib是RNA寡核苷酸，长度为28bp，由人工合成。不仅具有特异结合VEGF165，极高亲和力，不具有免疫原性等优点［8］，而且在玻璃体腔注射治疗方面也具有极佳的效果和良好的安全性。在Cunningham等［9］对糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema ,DME)受试者临床试验中，经过36wk的观察：所有治疗观察眼的视力提高，视网膜厚度变薄和黄斑厚度下降,尤以0.3mg剂量组最为明显，而且，仅有更少的受试者还需激光光凝。试验组均未发生安全性相关问题，大多不良反应都是间歇轻微的，这与实施玻璃体腔注射这种创伤性治疗方式有关，而不是由药物本身引起的。在Gonzales等［10］治疗AMD的早期CNV的研究中，治疗组能显著的避免视力下降，其中小部分还能视力提高。在Chakravarthy等［11］治疗AMD的CNV为期2a的研究中，发现连续2a接受治疗的受试眼比只接受1a或常规护理的受试眼不仅能显著的防止视力下降，而且还能获得视力提高。最近，有2个对AMD患者进行玻璃体腔注射pegaptanib sodium 治疗的安全性评价的研究： DAmico等［12］的研究结果表明人对pegaptanib的耐受性良好。最常见的眼部副作用是由注射操作造成的，是间歇性、轻到中度的。与安慰剂对照组相比，pegaptanib治疗组没有死亡，与全身使用VEGF 拮抗剂相关事件，例如：高血压、血栓栓塞、严重出血严重眼部炎症、并发白内障、或青光眼等发生增加。在第1a，与注射相关的严重并发症是：12例眼内炎(0.16%)，6例视网膜脱离(retinal detachment,RD)(4例孔源性，2例渗出性，0.08%)，5例外伤性白内障(0.07%)。大多数眼内炎患者在被注射治疗时，实施者都遵循操作规则的。接受pegaptanib治疗超过1a的患者，在第2a未发生眼内炎，4例孔源性RD (0.15%)。Hariprasad等［13］的研究结果中表明：经过7d的随访，受试眼的眼压在治疗后30min由轻到中度的增高(8.74±7.23mmHg)，随后，逐渐恢复至正常。
Ranibizumab是人单克隆抗体片段，从bevacizumab中分离出来，能结合所有VEGF［1416］。最近，一系列在玻璃体腔注射ranibizumab被证明具有生物活性，安全性和能被机体耐受。在Rosenfeld等［17］治疗AMD试验中，通过210d的观察，试验组观察眼视力进步；而常规护理对照组出现视力下降。在对人单次玻璃体腔注射ranibizumab最大耐受剂量的研究中，通过90d观察，研究表明：500μg/0.05mL是单次最大耐受剂量。在Rosenfeld等［18］另一个对渗出性AMD患者的研究中，经过140d观察，结果表明：所有人都发生眼部不良反应，大多数是中等强度的，主要为虹膜睫状体炎(83%)和注射部位的反应(72%)。增加剂量ranibizumab，而不是重复注射会增加炎症发生。在注射后常见有间歇中度眼压升高。在血浆中未测得抗ranibizumab抗体。总的说来，治疗组的中位和平均视力都提高了。 在Chun等［19］对具有重大临床意义的DME治疗研究中，经过4mo的随访，发现10只受试眼都不同程度的视力提高或维持，黄斑中心凹厚度变薄。未发现受试者发生全身不良反应，仅有5眼发生轻到中度的眼内炎症反应。
Bevacizumab是人单克隆抗体，能结合所有VEGF。被美国FDA批准与5氟尿嘧啶(5fiuorouracil,5Fu)联合治疗转移性结直肠癌。最早应用bevacizumab治疗眼内新生血管性疾病的是Stephan 等［20］在200506报道的。他们是对9名渗出性AMD受试者进行bevacizumab(5mg/kg) 研究。在12wk观察期中，观察眼视力显著提高而且黄斑中心凹厚度下降，二者相关具有统计学意义。 FFA表明：观察眼CNV渗漏明显减轻。受试者没有出现视力下降，仅有少数发生间歇性轻微血压升高。在玻璃体腔注射bevacizumab进行治疗不仅有极佳的效果，还具有良好的安全性。最近，有一系列治疗渗出AMD的研究［2123］表明：治疗组受试眼的视力显著提高，黄斑中心凹厚度显著变薄，未发生严重的全身和眼部不良反应。在Shahar等［24］对渗出性AMD患者进行PDT、pegaptanib 、bevacizumab 玻璃体腔注射的研究(未报道治疗结果数据)，在bevacizumab治疗组未见电生理(mfERG,GERG)异常，未见对光感受器有毒性作用。可以相信，人玻璃体腔注射bevacizumab 在短期内是安全的。在另一个Spaide等［25］ 做的2例患者的试验研究中，bevacizumab显示出独特的治疗效果。这2例为增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy,PDR)伴玻璃体出血的患者，其中1例老年女性，双眼PDR全视网膜光凝术后，左眼PDR伴玻璃体出血数年，伴严重新生血管；视盘上方牵拉性RD；视力20/60。患者拒绝做左眼玻璃体切割手术。经bevacizumab玻璃体腔注射治疗后左眼视力维持不变，能进行阅读；FFA示：新生血管退变、玻璃体出血明显吸收。随访病情稳定，牵拉性RD未进一步变化。另1例为38岁男性患者，胰岛素依赖型DR，双眼PDR，左眼伴玻璃体出血，颞上血管弓牵拉性RD，伴新生血管，视力20/70，由于玻璃体出血严重，不能行视网膜光凝术。左眼试行玻璃体腔注射bevacizumab(1.25mg)治疗后，左眼视力20/25+，FFA示：新生血管退化、玻璃体腔无出血，遂行全视网膜光凝术，随访病情稳定。在Iturralde等［26］对视网膜中央静脉阻塞患眼的研究中，有12只患眼曾进行玻璃体腔注射激素治疗，但视力无提高。治疗前16只患眼平均视力为20/600， OCT示：黄斑水肿。治疗后，第3mo，平均视力为20/138，14只治疗眼视力进步，2只治疗眼视力无改变，未观察到副作用及并发症。在Avery等［27］对由糖尿病引起的继发性视网膜和虹膜新生血管的研究中，在治疗后1wk，新生血管大都完全或至少部分减少渗漏，尤其在治疗后24h最明显。而且，新生血管大多轻微的萎缩。在11wk的随访中，大多都没有复发渗漏。
综上所述，血管内皮生长因子拮抗剂：pegaptanib,ranibizumab sodium和bevacizumab等在临床治疗眼内新生血管和/或血管通透性增加疾病的短期研究中表现出独特的优势，主要表现在以下几个方面：（1）极高的安全性：无明显全身和眼部副作用；（2）极佳的治疗效果：不仅能使新生血管消退、降低通透性，还能提高视力，尤其可以对玻璃体出血而不愿施行玻璃体切割手术或不能进行光凝治疗的患者进行早期治疗，从而减轻病情促进恢复；（3）能通过玻璃体腔注射，具有治疗剂量少，全身副反应小的优点。也可以经静脉给药治疗，能避免眼内注射的并发症，体内半衰期较长。不过，还应看到，这种治疗还是存在一定的局限性，如玻璃体腔注射用药：可能引起眼内炎、RD等并发症，体内半衰期较短。而静脉用药可能会发生危及生命的并发症，导致潜在致死性血栓栓塞，延迟手术/创伤的切口/伤口愈合，也可能对正常眼有害，主要是降低VEGF，可能影响脉络膜功能。我们相信，随着临床研究的进一步开展，会不断改进血管内皮生长因子拮抗剂的用药剂量和给药方式，探讨其适用治疗范围，最终将会对那些患有眼内新生血管和/或血管通透性增加疾病的患者带来最大福祉。
上一页 [1] [2] [3] 下一页 |
