3  讨论

    在近视眼发病机制学说中，“视网膜调控学说”认为，视网膜在感知外界环境的变化后，产生一级近视因子，作用于视网膜－脉络膜复合体，然后产生二级近视因子（如生长因子），作用于巩膜，形成近视[1]。其中胰岛素样生长因子（insulin-like growth  factor，IGF）[2-3]作为一类促进生长发育、调节物质代谢的多功能活性肽，在近视眼发病中的作用备受关注。Cuthbertson等[4]发现，小鼠胚胎巩膜IGF-2 mRNA的表达在出生前达到最高峰，IGF受体与IGF-2 mRNA表达量的改变相平行，他们认为IGF-2决定了巩膜发育的最后形状和大小。Tokoro[5]和Rosenthal等[6]发现，在鸡形觉剥夺性近视眼后极部巩膜IGF-2的表达明显高于对照眼。体外试验表明[5-6]：重组IGF-2也可以促进巩膜细胞外基质的糖胺聚糖链延长和硫化。我们前期的研究发现[7]：鸡FDM眼后极部巩膜IGF-2表达水平明显高于对照眼，并且随遮盖时间的延长，其表达水平明显升高，提示IGF-2可能参与调控近视眼的形成。但尚无体内研究探讨外源性IGF-2是否能影响实验动物的正常眼轴发育过程，以及其对FDM眼的屈光度和眼轴长度有何影响。在本研究中，我们通过观察豚鼠非遮盖眼及形觉剥夺眼玻璃体腔注射rhIGF-2后，其对于屈光度、眼轴长度以及内源性IGF-2表达水平的影响，试图进一步证实IGF-2对FDM眼巩膜重塑的调控作用。

    外源性细胞因子体内注射是实验药理学的常用手段，可用于明确目标因子的效应及其与干预措施之间的联系。本研究所使用的外源性IGF-2为重组人IGF-2（rhIGF-2），结构为包含有67个氨基酸的球蛋白，分子间具有3个二硫键，其纯度、内毒素水平及无菌处理均符合实验要求。

    本研究发现，非遮盖眼玻璃体腔注射20 ?滋l的BSA载体后，其屈光度、眼轴长度与正常组比较无明显变化，提示豚鼠眼球均能耐受20 ?滋l体积药物玻璃体腔注射，不会因玻璃体腔容积增加造成眼球的机械扩张，并引起屈光度的变化。

    在非遮盖眼的玻璃体腔内注射1～100 ng rhIGF-2后，内源性IGF-2的表达水平明显下调，但近视屈光度及眼轴长度无显著变化。提示在正常的视觉环境下，rhIGF-2可导致眼球自身IGF-2的合成量减少，但由于IGF-2必须通过与受体结合才能发挥其生物学作用，当IGF受体结合量达到饱和时，增加的rhIGF-2无法与受体结合，不能启动下游信号通路，从而调控巩膜的重塑。并且正常眼视网膜－脉络膜-巩膜中存在由生长因子及神经递质组成的调控网络，眼球各种信号因子之间相互制约，维持眼组织生理生化过程正常进行，因此，IGF-2浓度升高可能带来的促眼球生长发育的作用可被其他信号因子中和，未表现出促进眼轴增长的效应。

    当FDM眼玻璃体腔注射rhIGF-2后，近视屈光度增加，眼轴延长。在一定范围内（1～100 ng），随rhIGF-2注射量的增加，近视屈光度明显增加，眼轴显著延长，存在正向量效关系，提示IGF-2促进FDM发展的效应必须有形觉剥夺这一始动因素存在。

    玻璃体腔注射1 ng rhIGF-2时，FDM眼后极部视网膜－脉络膜IGF-2 mRNA的表达水平与对照组相比无明显变化，但当注射量增加至10 ng、100 ng时，内源性IGF-2表达水平均明显下降，提示rhIGF-2启动机体负反馈调节机制，内源性IGF-2 产量下降。

    我们认为，rhIGF-2对FDM的促进作用是由于FDM眼IGF受体表达明显增加[7]，当rhIGF-2注射入玻璃体腔后，眼内总的IGF-2量增加，增加的IGF-2通过与其受体结合，启动下游的信号通路，作用于巩膜效应器，从而促进眼轴增长，导致近视发展。

    综上所述，rhIGF-2对正常眼球的发育无明显影响，在形觉剥夺条件下，可调控巩膜重塑，但视网膜-脉络膜IGF-2结合受体后，通过何种下游信号途径作用于巩膜还有待今后的进一步研究阐明。

   【参考文献】

[1] 胡诞宁， Steven A， Mc Cormick.视网膜色素上皮—脉络膜在近视发病中的作用[J]. 眼视光学杂志，2000，2(4)：197-200.

[2] Bassnett S， Beebe DC. Localization of insulin-like growth factor-1 binding sites in the embryonic chicken eye[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，1990，31(8)：1637-1643.

[3] Zetterstrom C， Fang C， Benjamin A， et al. Characterization of a novel receptor in toad retina with dual specificity for insulin and insulin-like growth factor I[J]. J Neuro Chem，1991，57(4)：1332-1339.

[4] Cuthbertson RA， Beck F， Senior PV， et al. Insulin-like growth factor II may play a local role in the regulation of ocular size[J]. Development，1989，107(1)：123-130.

[5] Tokoro T. Mechanism of axial elongation and chorioretinal atrophy in high myopia[J]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi，1994， 98(12)：1213-1237.

[6] Rosenthal R， Malek G， Salomon N， et al. The fibroblast growth factor receptors，FGFR-1 and FGFR-2，mediate two independent signalling pathways in human retinal pigment epithelial cells[J]. Biochem Biophys Res Commun，2005，337(1)：241-247.

[7] 邓志宏，刘双珍，谭佳，等. 鸡形觉剥夺性近视眼后极部巩膜IGF-1/IGF-2 mRNA表达的动态改变[J]. 眼视光学杂志，2006， 8(1)：49-51.

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