3  讨论

    在许多眼病中，RPE细胞暴露于细胞因子（白介素、肿瘤坏死因子等）、淋巴细胞和巨噬细胞等共同形成的环境中，如增生性玻璃体视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和葡萄膜炎等[1-3，5-7]。这些微环境的改变对于RPE细胞的早期基因改变及其后的生物学性状的变化起着关键作用，但目前对于RPE细胞的早期基因改变尚未完全阐明，如能了解这些刺激因素对于RPE细胞的早期作用，则有助于进一步阐明这些眼病的机制并制定防治策略。

    原癌基因是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，参与调节正常细胞的生长、发育、分化和增殖过程。一般情况下在正常细胞中表达水平很低，当其受到某些因素的作用而活化或过度表达时，细胞过度增殖，可导致一些增生性疾病甚至肿瘤。其中有些原癌基因受到细胞外生长或分化因子刺激时能快速被诱导转录，其表达产物为核内转录因子，能进一步调控其他基因的转录和表达，常称之为“即刻早期基因”，主要有fos、jun、myc、myb、ets、ski等。

    c-fos是一重要的早期转录因子。细胞中的即刻早期基因能介导细胞的生长与分化，当细胞受到生长因子、离子射线、细胞因子等刺激引起细胞膜去极化时，本来处于休眠状态的即刻早期基因很快被激活，导致细胞的增殖，对细胞生长分化和损伤修复起重要作用。c-fos可在增殖和非增殖细胞中由许多环境刺激物诱发即刻、短暂的表达，成为信息传递的第三信使，因此认为c-fos表达是细胞增殖的信号[4]。在培养的细胞中，c-fos高表达可使细胞周期从G1期进入S期。

    我们发现，在与THP-1细胞共培养后，RPE细胞c-fos mRNA和蛋白的表达均在短时间内快速增强至峰值，且出现核转位现象。这提示THP-1细胞共培养可激活RPE细胞的c-fos，从而启动该基因的一系列作用。与其他研究结果一致，我们的研究表明，在受到细胞外的刺激后，c-fos基因很快被激活，并随后降至正常水平[2]。c-fos基因表达由峰值降至正常水平，并不意味着c-fos已不发挥作用。作为信号转导的第三信使，c-fos能进一步调控其他基因的转录和表达，从而调节细胞的增生和分化等。THP-1细胞为单核/巨噬细胞系，可以产生多种细胞因子，如血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子和白介素-8等[6]。与周围血中单核细胞培养相比，THP-1细胞培养、传代更容易，使实验更易于进行[6]。

    巨噬细胞可刺激RPE细胞的增生和移行[7]。结合我们的实验，我们分析，巨噬细胞对RPE细胞增生和移行的调控可能归因于c-fos基因的早期快速活化，但c-fos在RPE细胞中的具体作用、其调控的基因及信号转导路径等都需要进一步深入的研究。

   【参考文献】

[1] Lopez PF， Grossniklaus HE， Lambert HM， et al. Pathologic features of surgically excised subretinal neovascular membranes in age-related macular degeneration[J]. Am J Ophthalmol，1991，112（6）：647-656.

[2] Hollborn M， Reichenbach A， Wiedemann P， et al. Contrary effects of cytokines on mRNAs of cell cycle- and ECM-related proteins in hRPE cells in vitro[J]. Curr Eye Res，2004，28（3）：215-223.

[3] 周国义，吴君舒，高前应，等. 金丝桃素抑制体外培养的人视网膜色素上皮细胞增殖的初步研究[J]. 眼视光学杂志，2007，9（6）：387-390.

[4] Pardee AB. G1 events and regulation of cell proliferation[J]. Science，1989，246（4930）：603-608.

[5] Wakefield D， Lloyd A. The role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory eye disease[J]. Cytokine，1992，4（1）：1-5.

[6] 王静波，惠延年，韩泉洪，等. 细胞因子对人视网膜色素上皮细胞syndecan-1表达的影响[J]. 中华眼底病杂志，2006，22（2）：113-116.

[7] Kirchhof B， Kirchhof E， Ryan SJ， et al. Macrophage modulation of retinal pigment epithelial cell migration and proliferation[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，1989，227(1)：60-66.

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