作者：陆孟婷
作者单位：（400016）中国重庆市，重庆医科大学附属第一医院眼科
【摘要】 视网膜缺血再灌注(retinal ischemia reperfusion,RIR)损伤是多因素综合作用的结果，兴奋性氨基酸学说是其机制之一。谷氨酸本是一种主要的神经兴奋递质，行使重要的生理功能，而RIR过程中，细胞间质内谷氨酸浓度明显升高，过度激活谷氨酸受体，引起兴奋毒性，其机制主要有钙离子超载、过多一氧化氮合成、细胞内氧自由基升高及细胞凋亡等方面。
【关键词】 视网膜缺血再灌注 谷氨酸 谷氨酸受体 兴奋毒性
0引言
视网膜缺血再灌注(retinal ischemia reperfusion,RIR)损伤是目前临床上常见的眼病，主要发生于视网膜中央动静脉栓塞、急性闭角型青光眼、糖尿病性视网膜病等视网膜血管阻塞所引起的缺血性眼病以及影响视网膜血流量的眼科手术等。有效挽救缺血视网膜组织的措施是早期恢复血液再灌注，然而临床上发现在恢复供血后，却出现明显的功能障碍，甚至发生不可逆性损伤，这说明视网膜组织与心肌、脑组织等一样会发生再灌注损伤。视网膜缺血再灌注损伤是多因素综合作用的结果，兴奋性氨基酸学说是其机制之一[13]。本文就谷氨酸在视网膜缺血再灌注损伤中的兴奋毒性及作用机制综述如下。
1谷氨酸及其受体
谷氨酸是视网膜光感受细胞、双极细胞及神经节细胞的主要神经兴奋递质，行使重要的生理功能。其主要存在于神经末梢谷氨酸囊泡内，释放后作用于其受体，视网膜神经胶质细胞（Müller细胞)在正常状态下对谷氨酸有高亲和力的摄入作用，并可通过谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)的作用转换为谷氨酰胺对抗兴奋毒性而发挥保护神经元的作用；或通过转换为a酮戊二酸参与三羧酸循环，从而将其代谢，使内源性谷氨酸保持在较低水平。在视网膜组织细胞中，已发现有5种不同的谷氨酸受体存在：N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体、α氨基3羟基5甲基 4一异恶唑丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸(KA)受体、L2氨基 4磷丁酸(LAP 4)受体和亲代谢性受体[4]。其中NMDA受体和AMPA受体可能与神经细胞的损伤有关。NMDA受体控制的离子通道对Ca2+具有高通透性[5]，AMPA受体控制的离子通道对Na+具有高通透性。
2视网膜缺血再灌注中谷氨酸浓度变化及兴奋毒性[6]
视网膜组织中本身富含氨基酸，主要来自脉络膜和视网膜的血循环，氨基酸在视网膜内进入细胞是个逆浓度梯度的耗氧过程。RIR过程中，由于神经细胞缺血缺氧，神经元及轴突的能量代谢出现障碍，这时能量依赖性的递质(如谷氨酸)重新摄取途径被切断，使突触间谷氨酸递质含量明显升高。朱远军等[7]对兔右眼建立RIR模型，发现再灌注后24h，兔右眼视网膜组织中游离谷氨酸浓度(0.265±0.014)g/L明显较左眼(0.207±0.0l3)g/L升高。Barnett等[8]观察到大鼠视网膜缺血再灌注后神经细胞变性，同时出现视网膜内核层谷氨酸天门冬氨酸(GLAST/GIuT1)mRNA表达明显增加。Aikawa等[9]利用免疫技术和RT—PCR证实了在大鼠RIR时，谷氨酸受体及其mRNA在视网膜内层表达增多，并指出NMDA在视网膜细胞坏死中起一定作用。视网膜缺血再灌注损伤时，损伤的视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)和邻近的细胞释放谷氨酸，而Müller细胞对谷氨酸的再吸收障碍，使细胞间质内谷氨酸积聚浓度升高，过度激活谷氨酸受体，包括NMDA受体、AMPA受体和KA受体。Nucci等[10]研究发现大鼠RIR时谷氨酸明显增多，并异常激活NMDA受体和非NMDA受体，介导RGCs死亡，而分别予NMDA受体阻滞剂MK801和非NMDA受体阻滞剂GYKI52466预处理,则对RGCs具有明显的保护作用，延迟了RGCs的死亡。
兴奋性毒性即由谷氨酸谷氨酸受体的过度持续活化,使神经元过度兴奋、溃变、坏死/凋亡，包括钠离子内流、氯离子和水被动内流引起的细胞水肿及持续钙离子内流引起的细胞迟发性损伤[11]。有些学者认为此类氨基酸参与了神经系统缺血再灌注损伤的过程，并可能也介导了RIR损伤。Otori[12]通过实验报道，谷氨酸浓度变化引起剂量依赖性RGCs死亡。当谷氨酸浓度为5μmol/L时，体外纯化培养的RGCs无明显减少；当谷氨酸浓度为25umol/L时，RGCs成活率不到70％；当谷氨酸浓度为50μmol/L时，RGCs成活率不到20％，说明谷氨酸浓度超过25μmol/L时对RGCs有潜在毒性。近年来许多研究已证明谷氨酸兴奋毒性是触发缺血缺氧性RGCs凋亡级联反应的最主要因素，在缺血再灌注损伤、青光眼、视神经挫伤引起的视网膜损伤中均发挥重要作用[13,14]。
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