四、房水中毛果芸香碱的回收率

　　由表2可见兔眼房水中不同浓度毛果芸香碱的回收量及回收率，平均回收率为89.3%。

　　表2　兔眼房水中不同浓度毛果芸香碱的回收率

　　 五、毛果芸香碱在房水中的浓度变化

　　1.2%毛果芸香碱滴眼液组：用2%毛果芸香碱滴眼液50 μl滴眼1次后，30 min时房水中的药物浓度达到最高值（2.25 mg/L），60min时房水中的浓度仅为30 min时的7%，120 min时房水中的浓度是30 min时的4%，180 min时房水中已检测不出药物（表3）。

　　表3　毛果芸香碱两种剂型滴眼剂滴眼后

　　2. 2%毛果芸香碱微乳滴眼剂组：用2%毛果芸香碱微乳滴眼剂50 μl滴眼1次后，30 min时房水中药物浓度达最高值（5.37 mg/L）。60 min时房水中的浓度是30 min时的20%，120 min时房水中的浓度是30 min时的6%，360 min时房水中的浓度是30 min时的1%（表3）。

　　3. 2%毛果芸香碱微乳滴眼剂与2%毛果芸香碱滴眼液的比较：2%毛果芸香碱微乳滴眼剂或滴眼液50 μl滴眼后，除5min时间点外，其余各时间点毛果芸香碱微乳滴眼剂治疗组的房水药物浓度较毛果芸香碱滴眼液组明显增高（P=0.000 3～0.042)。微乳滴眼剂的药-时曲线下面积是滴眼液的3倍，微乳滴眼剂的生物利用度比滴眼液高2倍。用微乳后6 h,房水中仍可以测出毛果芸香碱的浓度，而用滴眼液后3 h，房水中已测不出毛果芸香碱。

　　讨论

　　一、微乳制剂的药用特点

　　微乳是一种特殊的液-液分散体系，微乳除具有乳剂的一般特性外，还具有粒径小、透明、稳定、吸收迅速完全及易于过滤等特殊优点，实用价值较大，在药物制剂方面应用广泛［5-7］。我们将毛果芸香碱制备成微乳滴眼剂，经本实验证明该剂型可明显增加毛果芸香碱的角膜渗透性，提高毛果芸香碱的生物利用度。

　　二、微乳制剂提高毛果芸香碱生物利用度的可能机制

　　微乳剂型增加毛果芸香碱角膜渗透性的机制主要与微乳的结构有关。在微乳制剂中，毛果芸香碱不仅可分布在水相，还可分布在极小的油滴内及油水交界处，这样将使毛果芸香碱穿透角膜的能力大大增加。微乳还具有一定的缓释作用。Naveh等［2］推测毛果芸香碱微乳可能是通过角膜上皮粘蛋白层的吸收，与角膜形成较强的亲和力，从而明显增加角膜内的毛果芸香碱浓度。而角膜上皮层中毛果芸香碱的含量占角膜内总含量的80%，其可作为一个储库持续向房水内释放毛果芸香碱。此外，微乳进入角膜上皮后，经过药物从微乳内部向介质中重新分配的过程，使药物的释放延长，提高了药物的生物利用度。本实验中毛果芸香碱微乳滴眼剂的药物峰值浓度较滴眼液明显增高，微乳滴眼剂的药物消除时间较滴眼液明显延长，微乳滴眼剂的药-时曲线下面积是滴眼液的3倍，微乳滴眼剂的生物利用度比滴眼液高2倍。这些均提示微乳有增加毛果芸香碱的角膜渗透性和角膜内储存及一定的缓释作用。

　　三、毛果芸香碱微乳滴眼剂与滴眼液降眼压作用及缩瞳作用的比较

　　Naveh等［2］的兔眼实验结果显示用毛果芸香碱微乳滴眼剂50 μl滴眼1次，降眼压作用可持续29 h,而滴眼液的作用仅持续5h。Beilin等［3］制备了毛果芸香碱亚微乳制剂，实验表明与毛果芸香碱水溶液组相比，亚微乳制剂组的缩瞳时间持久。Mahato等［4］的一项关于毛果芸香碱微乳滴眼剂Ⅱ期临床实验表明：2%毛果芸香碱亚微乳制剂，每天给药2次与2%的水溶液每天给药4次相比，降眼压作用差异无显著性，且未见与药物相关的眼及全身毒副作用。该项研究认为毛果芸香碱亚微乳制剂每天给药2次，可以用于青光眼的治疗。我们的实验结果中房水药物浓度的改变支持上述作者的实验结果。

　　四、结论

　　我们的实验结果显示，滴用毛果芸香碱微乳滴眼剂组房水中药物的浓度比滴眼液组显著增高，药物在房水中的存留时间较滴眼液组显著延长，说明将毛果芸香碱滴眼液的剂型改为微乳滴眼剂可明显提高毛果芸香碱的生物利用度，增强疗效，减少用药频率，提高青光眼的治疗指数，具有较好的应用前景。

　　参考文献

　　1　Fitzgerald P, Hadgraft J, Wilson CG. A gamma scintigraphic evaluation of the precorneal residence of liposomal formulations in the rabbit. J Pharm pharmacol, 1987,39:487-490.

　　2　Naveh N, Muchtar S, Benita S. Pilocarpine incorporated into a submicron emulsion vehicle cause an unexpectedly prolonged ocular hypotensive effect in rabbits. J Ocular Pharmacol, 1994,10:509-520.

　　3　Beilin M, Bar-Ilan A, Amselem S,et al. Ocular retention time of submicron emulsion (SME) and the miotic response to pilocarpine delivered in SME. Invest Ophthalmol Vis Sci (ARVO), 1995,36:s166.

　　4　Mahato RI, Thies C, Lubniewski A,et al. Polymer mixture nanoparticle for ocular drug delivery. Invest Ophthalmol Vis Sci (ARVO), 1994,35:1387.

　　5　Muchtar S, Almog S, Torracca MI, et al. A submicron emulsion as ocular vehicle for delta-8-tetrahydrocannabinol:effcct on intraocular pressure in rabbits. Ophthalmic Res,1992,24:142-149.

　　6　曹宗顺，卢风琦.微乳及其在药物制剂中的应用.国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1993，14：289-293.

　　7　王红喜，蒋雪涛. 微乳制剂的研究进展. 国外医学药学分册，1996，23：206-211.

　　(收稿：1999-02-29　　修回：1999-06-18)

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