作者：穆塔里甫·吾布利哈斯木综述哈木拉提·吾甫尔审校 作者单位：新疆医科大学第一附属医院， 新疆医科大学，新疆乌鲁木齐830011
【关键词】 糖尿病视网膜病变
20世纪80年代以来，全球糖尿病患病病人数显著增加,2003年国际糖尿病联盟（IDF）报告全球糖尿病患者已超过1.94亿，预计到2025年将加倍；中国糖尿病患病率在过去20年上升近３倍以上，20岁以上人群中糖尿病患者由1980年的1.0％上升到1996年的3.2％，患病率虽低于美国（6%），但我国人口基数大，患病人数仍约4 000万，占全球糖尿病患者的1/5，超过美国1 600万和欧洲2 000万之和［1］。在我国糖尿病患病人群中１型糖尿病占5.6％，２型糖尿病占93.7％，其它类型仅占0.7％。新疆维吾尔族２型糖尿病患者的检出率为14% ［2］。本文对糖尿病视网膜病变的研究进展作如下综述。
1研究现状糖尿病微血管病变包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病外周神经病变,是糖尿病后期常见的并发症,严重影响患者的生活质量。美国的一组流行病学调查显示，病程3～4年的患者中，1型糖尿病的DR患病率为19%，2型糖尿病的DR患病率为24%；病程20年者，几乎所有的1型及60%的2型患者发生DR； 20年以上约50%的1型患者为增生型糖尿病性视网膜病变（PDR）,而2型患者发生PDR者不足10%［3］。英国前瞻性糖尿病研究组（UKPDS）对非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者在刚确诊时的DR情况进行了调查，39%的男性和35%的女性至少有一眼出现微血管瘤，8%的男性和4%的女性出现棉絮斑或视网膜内微血管异常等明显的视网膜病变［4］。糖尿病的微血管并发症是导致糖尿病患者残废和死亡的重要原因。新生血管的形成是糖尿病微血管并发症尤其是糖尿病视网膜病变的病理特点之一,而抑制新生血管的形成已成为治疗糖尿病微血管并发症的一个新的靶点。视网膜病变以微血管病变为主，存在细胞外间质(ECM)和基膜（BM）成分及细胞黏附分子的异常改变，病理学表现以毛细血管基底膜增厚、微血管血栓形成、血管内皮损伤和渗透压增加以及新生血管和纤维组织化瘢痕形成引起视网膜脱离等为主要同质特征，故研究视网膜病变的发生发展对及时识别和积极防治微循环病变具有非常重要的意义。眼底血管是全身唯一能直接观察到的末端血管，而且血管性改变的稳定性比血糖、血脂及其他生化指标高［5］,所以眼底荧光造影已经成为糖尿病视网膜病变分期和糖尿病微血管并发症严重程度区别的重要指标之一，已被纳入国家慢性病鉴定的不可缺少的一项。
2病因研究
2.1内皮细胞的损伤黄敬泽等［6］报道糖尿病患者存在血浆内皮细胞数目和内皮素浓度增高。内皮素具有强烈而持久的收缩血管作用,是至今所知最强的缩血管肽,比血管紧张素强10倍。在微循环障碍、组织缺氧等条件下,血管内皮细胞受损,导致内皮素释放增加。因而血浆内皮素浓度升高是血管受损的标志之一［7］。
2.2黏附分子细胞黏附分子是在细胞表面表达的具有细胞间或细胞与细胞外基质相互作用的糖蛋白。它们通过与其受体结合,介导细胞间黏连,并相互传递信号,参与调控细胞功能。体外培养显示,血管内皮细胞、周细胞和色素上皮细胞合成的血管内皮细胞生长因子(VEGF) ,使微血管内皮细胞通透性增加,促新生血管和基质细胞内向生长［8］。VEGF 能增强血管细胞间黏附分子21（ICAM21,又称CD54)的表达,使其在毛细血管的含量增多,但不增加E2选择素和血管细胞黏附分子21 (VCAM21,又称CD106)的水平。在视网膜内注射一定量的VEGF 后可增加ICAM21 及其mRNA 水平, VEGF 诱导的ICAM21 使糖尿病视网膜的白细胞运动停滞［9］。
2.3糖基化终产物正常时,机体通过酶促反应降解和清除糖基化终产物（AGEs）或其中间产物,肝、肺等器官的巨噬细胞和血管内皮细胞由受体介导也可完成AGEs 的摄取、降解和清除。而在糖尿病患者体内,AGEs 的产生多于清除,造成AGEs 在体内聚集。血清AGEs 的增加, 可以作为评价糖尿病微血管病的严重程度的有效指标, 它与糖化血红蛋白（HbAc1） 和尿白蛋白排泄率(UAE) 密切相关［10］。AGEs对机体的致病作用, 不仅通过非受体依赖途径使蛋白质结构和功能发生改变,促使细胞外基质增生;还可通过受体依赖途径, 与诱导单核细胞趋化和氧化应激反应, 激活信号转导通路, 释放细胞因子(白介素6、肿瘤坏死因子α)、生长因子(肺癌坏死因子β、VEGF、胰岛素样生长因子、血小板衍化生长因子)、黏附分子(VCAM1、ICAM1)和组织因子(TF),从而引起促炎性反应, 使细胞基质增生, 血管壁增厚,管腔狭窄,血管弹性下降,最终影响器官的结构和功能,促进糖尿病微血管病变的发生和发展。AGEs 的增加可以造成血管内皮功能异常和损害, 引起血管内皮上膜血栓调节蛋白(TM) 的裂解, 导致可溶性的TM(sTM) 释放到血液, 并可进一步通过对炎性介质(IL1β、TNFα、VEGF) 的作用下调TM。血浆sTM是内皮损伤的一个标志物, 其增加不仅反映内皮损伤,还反映糖尿病高凝状态［11］。AGEs 引起糖尿病微血管病变的病理机制十分复杂。一方面, 它可通过对机体的直接作用, 使蛋白质、脂质和核酸发生非酶糖基化, 结构和功能改变,导致微血管刚性增强和通透性增高;另一方面, 它可通过细胞表面的受体, 改变一氧化氮（NO）通路, 激活磷酸肌醇系统, 释放多种细胞因子, 来参与糖尿病微血管病变的发生和发展。因此,检测体内的AGEs 对评估糖尿病并发症的程度,长期监测血糖水平以及指导糖尿病治疗具有重要意义。
2.4纤溶酶原激活物抑制剂目前发现的人纤溶酶原激活物抑制剂( PAI)主要包括:PAI1、PAI2、PAI3。PAI1是其中最重要的一种, PAI1主要存在于血液中，它的作用占血浆中PAI抑制作用的60%,PAI1是机体纤溶系统的关键部分［12］。研究认为，糖尿病患者由于内皮细胞功能紊乱而导致的机体纤溶活性降低(主要是血浆PAI1水平升高),是引起糖尿病微血管并发症的主要原因之一［11］。此外，机体脏器局部的PAI1水平的增加也是导致微血管病变的重要原因［12］。
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