3  讨论
   
　　自1986年发现NFκB这个核转录因子以来，NFκB因其可以通过对下游细胞因子、黏附分子等因素的调控，间接参与许多病理生理过程的独特优势而受到越来越密切的关注[5]。目前发现，NFκB参与免疫反应调节、胚胎和细胞生长、细胞凋亡、细胞周期进展、炎症、肿瘤生成、关节炎改变、动脉粥样硬化的形成、中风的发生等众多的病理生理过程[68]。在糖尿病的慢性并发症中，NFκB被视为糖尿病微血管病变的中心调节因子[5]。
   
　　笔者的实验显示，在正常SD大鼠的视网膜NFκB仅在神经节细胞有弱表达，并且定位于细胞质中，说明在正常大鼠的视网膜存在NFκB，但未被激活。而在糖尿病组，免疫组织化学显示NFκB主要在细胞核着染，并且在表达空间上扩展到内核层和外核层；NFκB在尚未见到病理形态学改变的1月组大鼠视网膜即已被激活，在3月组和6月组NFκB的活性进一步增高。说明在糖尿病状态下，视网膜中NFκB被激活，并且其活性随着糖尿病病程的延长和视网膜病理改变的进展呈进行性增高的趋势。由此推测NFκB异常的持续活化可能是DR的一个重要发病环节。目前已知氧化应激是糖尿病并发症的一个重要发病机制，并且用抗氧化治疗可以改善视网膜上的异常代谢，阻止DR的进展[910]。研究表明，氧化应激可以通过使NFκB的特异抑制物IκBα磷酸化，继而快速降解释放出NFκB，导致NFκB激活,进入细胞核发挥调控基因转录的作用[11]。
   
　　已有的研究发现，NFκB在DR的一些病理改变中发挥着重要的作用。Remeo等发现，在高糖环境下，视网膜上周细胞内NFκB被激活，促凋亡因子Bax发生过表达，选择性激活周细胞的促凋亡程序，出现DR最早出现的特征性病理改变，即周细胞的选择性丧失；并且用NFκB抑制剂可以抑制Bax蛋白的过表达，而转染NFκB P65亚基同样可以使Bax发生过表达[12]。通过抑制NFκB的活性，降低糖尿病大鼠视网膜上细胞间黏附分子1的表达，从而减少白细胞黏附这一DR早期事件及其所导致的效应[13]。
   
　　笔者认为,在DR NFκB可能介导着以它为中心的正向级联放大的信号传导通路。因此，通过抑制NFκB的活性可能阻止由其介导的级联放大效应，进而阻止或延缓DR的发生和发展。研制和开发NFκB抑制剂可能为早期治疗DR提供新的策略。

　　参考文献：

　　[1]  Mamputu JC,Renier G. Advanced glycation end products increase, through a protein kinase Cdependent pathway, vascular endothelial growth factor expression in retinal endothelial cells, inhibitory effect of gliclazide[J]. J Diabetes Complicat, 2002,16(4):284293.

　　[2]  Jossen AM,Poulaki V,Mitsiades N,et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNFalpha suppression[J]. FASEB J, 2002,16(3):438440.

　　[3]  OhkitaM,Takaoka M,Shiota Y,et al. Anuclear factorkappaB inhibitor BAY 117082 suppresses endothelin1 production in cultured vascular endothelial cells[J]. Jpn J Pharmacol, 2002,89(1):8184.

　　[4]  Montgomery KF,Osborn L,Hession C,et al. Activation of endothelialleukocyte adhesion molecule 1(ELAM1) gene transcription[J]. Proc Natl Acad USA, 1991,88(15):65236527.

　　[5]  Marumo T,SchiniKerth VB,Busse R. Vascular endothelial growth factor activates nuclear factorκB and induces monocyte chemoattractant protein1 in bovine retinal endothelial cells[J]. Diabetes, 1999,48(5):11311137.

　　[6]  Chen F,Castranova V，Shi XL. New insights into the role of nuclear factorκB in cell growth regulation[J]. Am J Patho, 2001,159(2):387397.

　　[7]  Albert S,Baldwin Jr. Series introduction: The transcription factor NFκB and human disease[J]. J Clin Invest, 2001,107(1):36.

　　[8]  Martin R,Hoeth M,HoferWarbinek R,et al. The transcription factor NFκB and the regulation of vascular cell function[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000,20(11):8388.

　　[9]  Kowluru RA,Kern TS,Engerman RL,et al. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or experimental galactosemia Ⅲ，effect of antioxidant[J]. Diabetes, 1996,45(9):12331237.

　　[10]  Kowluru RA,Tang J,Kern TS. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experimental galactosemia Ⅶ. Effect of longterm administration of antioxidants on the development of retinopathy[J]. Diabetes, 2001,50(8):19381942.

　　[11]  Schoonbroodt S,Ferreira V,BestBelpomme M,et al. Crucial role of the aminoterminal tyrosine residue 42 and the carboxylterminal PEST domain of IκBα in NFκB activation by an oxidative stress[J]. J Immunol, 2000,164(8):42924300.

　　[12]  Remeo G,Liu WH,Asnaghi V,et al. Activated of nuclear factorκB induced by diabetes and high glucose regulates a proapoptotic program in retinal pericytes[J]. Diabetes, 2002,51(7):22412248.

　　[13]  Jossen AM,Poulaki V,Mitsiades N,et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNFalpha suppression[J]. FASEB J, 2002,16(3):438440.

　　基金项目: 福建省科技厅科研基金资助项目(2004Y013)

　　作者单位: 福建医科大学 附属第一医院 内分泌科，福州 350005；附属第一医院 病理科，福州 350005； 病理学系，福州 350004

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