23  ACC中pRB、p16蛋白和cyclinD1表达的相互关系统计  经捷达801形态学显微图像分析系统专用软件包统计学处理分析，在涎腺ACC中pRB、p16蛋白和cyclinD1表达两两之间进行相互关系统计，结果显示3种蛋白表达之间无明显相关(P＞005)。

    24  PCNA阳性表达率  见表1。表1  ACC临床资料及pRB、p16、cyclinD1 和PCNA的表达

    3  讨论

    pRB通路在多种肿瘤中的表达和作用已被研究，特别是己证实乳腺癌中pRB、p16和cyclinD1不同表达以及p16pRBcyclinD1通路的存在[3]。但作为与乳腺癌在肿瘤形态、分型及腺源相类似的涎腺腺样囊性癌中p16pRBcyclinD1通路的研究较少。pRB是一种肿瘤抑制基因，位于染色体13q14。其基因的缺失或突变与许多肿瘤的发生相关。P16基因也是一种重要的抑癌基因，定位于9p21编码，对细胞的生长起负反馈作用。cyclinD1为细胞周期中G1期进入S期的一个重要调控因子，通过激活CDK4或CDK6等作用促进DNA合成，加速细胞增殖。p16蛋白能与CDK4结合，抑制CDK4/cyclin D复合物的催化活性从而抑制细胞增生和恶性转化[4]。pRB、p16和cyclinD1是RB通路中最重要的3种基因产物，pRB通路在多种恶性肿瘤中起了重要作用已被证实[1，3，5]，但在涎腺恶性肿瘤中作用还不清楚[6]。

    目前对涎腺ACC的研究重点之一是pRB通路的分子病理学。我们研究结果显示ACC中pRB与正常涎腺的表达是一致的，提示了RB基因的缺失或突变在涎腺ACC中很少改变，与肿瘤的恶性度、细胞的分化和病人的预后无关。这与Shintani等[6]研究结果相同。p16缺失表达4例全为实质型为主的ACC。提示了p16蛋白表达缺失，与ACC的恶性度和细胞分化有关。cyclinD1在27例ACC中有6例呈过分表达，其中4例为实质型为主的ACC(p16蛋白无表达)。2例以筛状型或混合不到30%实性型为主ACC。提示了ACC的恶性程度与cyclinD1高表达有关，cyclinD1过度表达加速了细胞周期的转换，促进了肿瘤的发生、发展。

    pRB通路调控细胞周期D1期向S期的转变。它依赖p16和cyclinD1之间的平衡。p16表达的减少可能是细胞周期G期时P16基因的异常。本研究结果显示27例中4例(148%)p16无表达，27例中6例(222%) cyclinD1过分表达。P16基因是一个重要的肿瘤抑制基因，在ACC中它抑制了肿瘤细胞的生长。cyclinD1是细胞周期中G1进入S期的重要调控因子，在ACC中表达提示了ACC的恶性生物学行为。涎腺ACC的临床特点是肿瘤生长缓慢，p16和cyclinD1在ACC中表达的关系可能是细胞增殖活动的一个反映。p16缺失和cyclinD1过分表达可导致失去对细胞周期的控制，造成了肿瘤细胞的不断增殖。临床表现为短期内迅速生长增大的过程。在我们对ACC肿瘤细胞增殖研究中， p16无表达的4例， cyclinD1过分表达6例中PCNA的表达全是高表达，而且明显高于p16表达、cyclinD1无表达病例。提示了肿瘤细胞很高的增殖行为。随访表明p16无表达、cyclinD1过分表达的4例，病人预后很差，均己死亡。在涎腺ACC中pRB通路的变化是很少的，而p16缺失和cyclinD1过分表达只发生在恶性高、细胞分化差的ACC中。因此p16缺失和cyclinD1过分表达可作为组织学判断恶性度的一个指标及病人预后好坏的一个指标。另外，涎腺ACC中pRB通路异常是不多见的[6]，是否存在异常需要更多的资料和研究去证实。因此单纯研究某基因蛋白表达的改变不能完全说明涎腺ACC中存在了pRB通路异常。进一步研究重点应放在整个通路及各因子的功能改变上。

    参考文献

    ［１］  Reed A，Califano J，Caims P，et al. High frequency of P16 (CDKN2/MTS1/INA4A) Inacivation in Hean and Neck Squamous cell carcinoma[J]. Cancer Res, 1996，56(16): 3630.

    [2]  Szanto PA，Luna MA，Tortoledo ME, et al.Histologic grading of adenoid cystic carcinoma of the salivary glands[J]. Cancer，1984，54（6）: 1062.

    [3]  Bartkov J，Lukas J，Muller H，et al．CyclinD1 peotein expresson and function in human breast cancer[J]． Int J Cancer，1994，57(3) : 353.

    [4]  Serrano M， HannonGL，Beach D. A new regulatory motif in cellcycle control causing specific inhibtion of cyclin D/CDK[J]. Nature，1993，366(6456): 704.

    [5]  王志军，万飞，刘来奎，等．p16,CyclinD1在口腔白斑和鳞状细胞癌中的表达及意义[J].实用老年医学，2005，19（6）:323.

    [6]  Shintani S，Mihara M，Nakahara Y, et al．Infrequent alterations of RB Pathway(pRBP16INK4AcyclinD1)in abenoid cystic carcinoma of salivary glands[J]. Anticancer Res，2000，20(3B): 2169.

    基金项目：南京医科大学附属江苏省口腔医院人才引进科研启动基金(KY2003001)

    作者单位：210029江苏省南京市,南京医科大学附属江苏省口腔医院病理科

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