【摘要】 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病最主要并发症之一，严重影响人类健康及生活质量，其发病机制尚未清楚。有研究表明炎症反应及细胞因子与DR的发生发展密切相关，我们就近年来相关研究进展作以综述。
【关键词】 糖尿病视网膜病变；炎症反应;细胞因子
Relationship between diabetic retinopathy and inflammatory reaction and cytokine XiaoHe Xu, XiaoLong Chen, HeNan Liu Department of Ophthalmology, Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University, Shenyang 110004, Liaoning Province,China Abstract Diabetic retinopathy is one of the most serious complications of diabetes mellitus, which affects the health and quality of life seriously. The current studies demonstrate that inflammatory reaction and cytokine play a major role in the development of diabetic retinopathy. This article reviews current studies about inflammatory factor and cytokine. KEYWORDS:diabetic retinopathy;inflammatory reaction; cytokine0引言 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病严重的并发症之一，在全世界，DR是成年人失明的最重要原因之一[1，2]。以往研究表明其发病可能与蛋白质非酶促糖基化、蛋白激酶C (PKC) 信号传导通路障碍、自由基形成与清除失调、多元醇通路代谢异常等多种因素有关，近些年研究发现许多细胞因子参与了DR的发生发展[3]。这一观点的提出为研究DR发病机制开辟了另一条途径。同时也为临床是否可以应用抗细胞因子的药物预防及延缓DR的发生发展提出新的研究方向。 1炎症反应与DR的发生 DR发生的关键在于持续的高血糖状态引起的一系列生理生化改变造成血管内皮细胞的损伤。近来研究显示炎症反应参与DR内皮损伤机制。白细胞是炎症反应中重要的参与者，其可以黏附于血管内皮，产生有毒的过氧化物以及蛋白水解酶，继而损伤内皮细胞功能[4]。视网膜中白细胞的异常聚集可能损伤血管内皮细胞，造成组织水肿、渗漏，以及无灌注区的形成。动物实验发现，在药物诱导的糖尿病动物模型和自发性糖尿病动物模型早期，视网膜微循环中的白细胞密度较非糖尿病模型增加2～2.5倍。白细胞黏附在时间和空间上与血管内皮细胞的损伤和死亡一致。血管渗漏及无灌注与白细胞黏附和浸润相关。随着糖尿病的进展，白细胞的黏附也增加[4,5]。因此，白细胞的黏附可能在DR发病过程中起重要的作用。
1.1黏附分子 黏附分子是指由细胞产生介导细胞与细胞间、细胞与基质间相互识别、相互粘着及信号传递的一类分子。内皮细胞表达5种蛋白质介导细胞间黏附：细胞间黏附分子1 (ICAM1)、细胞间黏附分子2 (ICAM2)、血管细胞黏附分子1 (VCAM1)、血小板内皮细胞黏附分子(PECAM1)、黏膜标志素(MAdCAM1)[5]。Janssen等[6]通过研究糖尿病早期视网膜中的基因表达,发现在糖尿病早期大鼠的视网膜内促进中性粒细胞黏附的基因如血管细胞黏附分子(VCAM1)及CD44的表达上调。
1.2单核细胞趋化蛋白1 炎症反应的主要特征是在趋化因子的作用下将炎症细胞输送到炎症灶，在局部发挥防御反应。趋化因子可以分为四大类：CXC,C,CC和CX3C[7]。单核细胞趋化蛋白(MCPs)属于趋化因子的CC亚族(β亚族);包括MCP1，MCP2，MCP3，MCP4，MCP5。其中MCP1是这一族趋化因子中的主要成分，对单核细胞和淋巴细胞具有化学趋化作用, 能使大约30%的单核细胞发生迁移[8]。同时也是单核细胞及巨噬细胞的强激活剂[9]，目前国内有研究提示在糖尿病大鼠视网膜表面血管出现MCP1阳性细胞表达,并随病程延长而表达增多[10]。
1.3 C反应蛋白 正常人体中C反应蛋白( CRP) 含量甚微,当人体处于某种状态例如炎症反应时，CRP含量会急剧上升。因此CRP是反映炎症的非特异性的敏感指标。近年来人们发现高水平的CRP与糖尿病有关，并且CRP的高表达可能是大小血管并发症发生发展的一个危险因素。Van Hecke等[11] 关于CRP与DR关系的前瞻性研究发现, 血清高水平CRP与DR发生发展显著相关。近年来大量研究表明，CRP可以刺激视网膜微血管内皮细胞产生氧自由基，从而使氧化脂质代谢产物增多引起局部炎症，继而导致血管内皮细胞功能障碍或直接损伤内皮细胞产生微血管病变，最终导致DR的发生。
2细胞因子与DR的发展
DR发展的关键在于视网膜进行性缺血刺激新生血管形成，脆弱的新生血管一旦形成将标志着疾病本身进入增生性糖尿病视网膜病变（PDR）阶段。因此可以说新生血管的形成在PDR发病机制中起主导地位。DR新生血管的形成可以看作是眼内对视网膜缺血损伤的一种炎症修复反应。同时也是一个复杂的众多细胞因子之间相互作用、相互调节的结果。
2.1血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)又被称为血管渗透因子(VPF)。在血管生成的过程中起中心调控作用。是启动新生血管形成所必须的最重要最有效的物质。不但对胚胎期的血管生成有作用，同时也参与肿瘤和DR中新生血管的形成[12]。通过高亲和力酪氨酸激酶受体调节内皮细胞和周细胞功能，引发增生性糖尿病视网膜病变和其他缺血性视网膜疾病的病理性血管增生和血管重塑[13]。在正常视网膜内，仅在神经视网膜、脉络膜以及视网膜色素上皮层存在少量的VEGF。而在糖尿病性视网膜病变的视网膜各层都可发现明显增强的VEGF[14]。已有报道表明PDR患者眼内液中VEGF含量呈现高表达[15.16]。
2.2 ILs 系统 大量实验表明IL1，IL6，IL8均参与PDR的炎症反应过程。IL1具有促进T淋巴细胞活化增生，趋化单核和嗜中性粒细胞，刺激RPE细胞移行，促进新生血管形成，刺激胶质细胞、成纤维细胞增生等活性[17]。IL6可促进粒细胞和巨噬细胞增生, 刺激成纤维细胞、胶质细胞增生。与IL1有协同作用。同时可通过上调VEGF表达可促进新生血管形成和增加血管通透性。IL8 具有趋化嗜中性粒细胞、淋巴细胞和促进血管生成功能[18]。Dogbane 等[19] 将53例糖尿病患者分为非糖尿病视网膜病变(NDR)组、非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)组、增生性糖尿病视网膜病变(PDR)组,15名健康者为对照,测定他们血IL8水平。结果发现PDR组IL8水平高于NPDR组， NDR组水平最低。Hernamed等[20] 测定22例PDR患者及16例NDR患者玻璃体内IL8水平。结果发现PDR组IL8水平较NDR组明显增高，且活动期PDR组IL8水平也较静止期PDR 组明显增高。以上研究均提示随着DR的发展，IL8含量逐渐增加。IL8可能对DR的发生、发展起一定作用。
2.3肿瘤坏死因子α TNFα可介导生长调节、炎症、细胞毒性、免疫调节、神经内分泌等多方面的效应。近年研究发现,TNFα在DR的发生、发展中有一定作用。TNFα在血管内皮细胞表面广泛分布,可增加视网膜血管通透性，刺激血管外基质过量产生和血管细胞的增殖，导致眼内新生血管形成。Sfikakis等[21]研究发现，DR 患者在应用抗TNFα抗体治疗后，黄斑水肿明显减轻。提示TNFα可能促进DR发展。
3药物在DR治疗中的应用
随着研究的深入，近些年许多可是降低炎症因子表达的药物逐渐应用于DR的实验性治疗。有研究报道，高剂量阿司匹林与高剂量美洛昔康通过抑制TNFα表达，减轻糖尿病鼠视网膜白细胞黏附、血视网膜屏障损害并减少视网膜ICAM1表达[3]。罗格列酮和曲格列酮可通过抑制视网膜内皮细胞的增殖和细胞外信号调节激酶—丝裂原活化蛋白激酶在视网膜内皮细胞的磷酸化，抑制新生血管形成[22]。Mori等[23]发现在临床上主要用于降压治疗血管紧张素受体阻断剂同样可用于预防DR的发展。用沙坦类药物对糖尿病鼠进行干预，观察视网膜白细胞动力学变化，发现沙坦类药物能够有效改善糖尿病性视网膜白细胞陷夹。噻唑烷二酮类药物可以降低血浆CRP浓度，从而用于治疗DR。近年来研究发现，羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMGCoA) 还原酶抑制剂有非调脂效应。包括调节炎症反应、抗血栓形成和改善内皮功能，使用普伐他汀长期治疗,可使CRP 浓度显著下降。Miyahara等[24]研究发现, HMGCoal还原酶抑制剂能够抑制糖尿病鼠视网膜血管内皮白细胞黏附和聚集。通过抑制ICAM1在视网膜上的表达，削弱白细胞—内皮细胞之间的相互作用和血视网膜屏障的损害，明显减少视网膜血管的通透性。
综上所述，炎症反应及细胞因子参与了DR疾病的全过程，并与其发生发展密切相关。随着检测手段的不断进步，临床上对患者体液中相关因子含量进行检测，可能会成为评价疾病严重程度，评估患者预后的有力检测手段。同时研发降低或阻止因子表达水平的药物，可能成为临床中治疗及预防DR的有效方案。
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