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视网膜Müller细胞在糖尿病视网膜病变中的作用

http://www.cnophol.com 2014-7-25 15:00:48 中华眼科在线

  糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)最为常见和严重的微血管并发症之一,发病率随DM病程的延长而增加,致盲率占眼科双眼盲的第一位。目前越来越多的研究表明Müller细胞在DM早期发生的一系列改变可能是视网膜血管改变的一个主要因素。近年来的临床和基础研究已证实动物模型和DM患者中Müller细胞超微结构和生理功能发生了变化,这种变化早于视网膜血管损伤。DM患者眼底尚未出现改变时,图形视网膜电图(PERG)的 b波已有所下降〔1〕,而PERG b波起源与Müller细胞关系密切,反映了DM早期Müller细胞已发生功能障碍。随着DR进展,形态学观察发现Müller细胞的核染色质分散,胞浆内致密的糖原颗粒升高,酸性磷酸酶反应产物、溶酶体数量增多。Müller细胞异常表达血管内皮生长因子(VEGF)及其相关因子、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、促红细胞生成素(EPO),内向整流的钾离子电流明显减少或消失。

  1 VEGF及其相关因子在DR异常表达

  1.1 Müller细胞VEGF表达增加

  DM早期新生血管形成之前Müller细胞VEGF表达增加。VEGF是血管内皮细胞特异的促有丝分裂素,与细胞表面相应受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3 结合,引发靶细胞内信号转导,增强血管通透性,促进内皮细胞增殖、迁移,上调血管黏附素1基因的表达,促进新生血管生成。体外培养的Müller细胞的研究中发现缺氧与高糖或高胰岛素同时存在时,Müller细胞表达VEGF显著增加,并随时间延长急剧增加〔2〕。DM未发现眼底改变患者玻璃体内VEGF水平已高于非DM患者,且活动性增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者高于非增殖性DR(NPDR)患者〔3〕。在NPDR中,VEGF在高糖条件下刺激内皮细胞释放基质金属蛋白酶,破坏血管内皮细胞及色素上皮细胞间的紧密连接,增加血管通透性,引起视网膜水肿〔4〕。在VEGF基因敲除的小鼠的研究中发现,破坏Müller细胞源性VEGF能有效地抑制血管渗漏及视网膜新生血管形成,减轻缺血导致血视网膜屏障(blood retinalbarrier,BRB)的损害〔5〕。在PDR中,缺氧及晚期糖基化终末产物引起VEGF及其受体功能增强在血管生成中起决定性作用。DM大鼠4 w时视网膜VEGF及其受体增加两倍〔6〕。

  1.2 Müller细胞色素上皮衍生因子

  (pigment epitheliumderived factor,PEDF)表达减少 PEDF 最早由TombranTink等从胎儿视网膜色素上皮细胞培养液中分离出来,已被证实是哺乳动物眼内最强的血管生成抑制剂,能够抑制血管内皮细胞增殖、迁移,降低血管内皮细胞的通透性,抑制缺氧诱导的视网膜新生血管形成〔7〕。高糖条件下,体外培养的视网膜Müller细胞PEDF表达减少〔8〕,DM患者尤其是PDR患者房水和玻璃体中PEDF水平下降〔9,10〕。现已证实:VEGF和PEDF之间存在一种相互抑制的调节,PEDF可以下调Müller细胞VEGF的表达,VEGF及PEDF水平的失衡在新生血管生成及BRB破坏中具有重要作用。高糖条件下Müller细胞VEGF mRNA和蛋白水平升高而PEDF mRNA和蛋白水平下降〔11〕,PEDF水平下降引起Müller细胞谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS)减少而IL1β增加,提示在PEDF可能作为抗炎因子抑制GS减少在DR中发挥作用〔8〕。

  2 Müller细胞GFAP表达和分布的变化

  GFAP是大脑星型胶质细胞中的一种中间丝结构蛋白,正常情况下,Müller细胞中GFAP含量极少或不表达,DR早期Müller细胞GFAP表达增加是Müller细胞胶质化的敏感指标。Müller细胞GFAP表达增加可由外源性睫状神经营养因子和内源性血管紧张素Ⅱ通过双向的激酶/信号传感器和转录激活因子(JAK/STAT)信号转导通路诱导,转化生长因子β也可引起GFAP表达上调〔12〕。DM大鼠1个月神经节细胞层和神经纤维层GFAP显著增加,3个月GFAP阳性Müller细胞明显增多〔13〕,表明实验性DM大鼠发病早期,GFAP在视网膜表达和分布发生了变化。醛糖还原酶抑制剂能够抑制Müller细胞GFAP表达增加,提示DM时多元醇通路活性增强及氧化应激能够加速Müller细胞胶质化的进展〔14〕。

  3 Müller细胞谷氨酸代谢异常

  正常血浆中含有100~300 μmol/L的谷氨酸,DR时BRB受损,谷氨酸从血管漏出进入细胞间质,当其浓度达到5 μmol/L时就会对神经元有致死作用。在GS的作用下谷氨酸转化为无毒性的谷氨酰胺,而Müller细胞能摄取谷氨酸,并且视网膜内GS仅表达于Müller细胞。DM时Müller细胞GS活性降低,细胞间质内谷氨酸浓度增高,产生神经元毒性。DM鼠视网膜Müller细胞4 w时出现谷氨酸转运体的功能障碍,13 w后谷氨酸转运体的功能下降67%〔15〕。DM主要在蛋白水平改变离子型谷氨酸受体亚单位,这一改变可能使神经元对谷氨酸兴奋性毒性更加敏感〔16〕,加快因谷氨酸积累引起的神经元死亡。DR患者玻璃体中谷氨酸明显增加,Ambati等〔17〕对PDR眼内谷氨酸的水平进行评估,发现PDR眼内谷氨酸水平高于非DM患者两倍,提示玻璃体腔内谷氨酸检测可为PDR患者缺血性视网膜损伤机制与治疗提供生化方面的支持。

  4 Müller细胞EPO表达增加

  EPO是一种糖蛋白激素,由165 个氨基酸组成,其合成由低氧诱导因子调控,除有促进造血、神经发生和保护功能外,还能促进新生血管形成。正常视网膜中EPO主要由Müller细胞表达,Patel等〔18〕在对12~24 w胎儿玻璃体和血清中EPO的研究发现,EPO蛋白及mRNA随妊娠周数的增加而增加,推测早产儿中EPO产生的变化可能影响视网膜血管的发育。Watanabe〔19〕的研究表明,EPO是PDR晚期的一个潜在血管源性因子,PDR患者玻璃体中EPO的水平显著高于非DM患者,在PDR中EPO促进新生血管生成的潜力可能与VEGF相等,EPO、VEGF 与PDR的联系是相互独立的,且EPO 与PDR 的联系可能比VEGF更强。国内研究发现〔20〕,高糖条件下培养的视网膜Müller细胞VEGF mRNA、EPO mRNA、EPOR mRNA的表达随葡萄糖浓度的增加而增加,且呈浓度依赖性,推测DM可能通过促进视网膜Müller细胞VEGF、EPO、EPOR的分泌,导致DR的发生。

  5 Müller细胞K+通道功能障碍

  PDR患者Müller细胞K+电流急剧减少,有报道认为K+通道表达下调是Müller细胞进入增殖周期的先决条件〔21〕。实验性DM模型中Kir4.1蛋白错误定位引起Kir4.1介导的电流减少〔22〕,K+失衡引起K+诱导的神经元过度兴奋和谷氨酸盐的毒性作用,导致神经元细胞的死亡。此外,Müller细胞对功能依赖性的局部血流调节起重要作用,血管周围的终足释放K+引起局部小动脉的扩张,DR时K+电流减少,加重视网膜的缺血缺氧损伤。小鼠视网膜短暂缺血模型的研究中发现,Müller细胞K+介导的电流振幅减少,提示缺血引起视网膜Müller细胞功能退化〔23〕。

  6 NO及其合酶表达的变化

  NO是氧分子和L精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)催化下产生的。NOS有诱生型NOS(iNOS)、神经元型NOS(nNOS)及内皮型NOS (eNOS)三种同工酶。正常情况下nNOS与eNOS产生生理浓度的NO对传递神经信息及维持血管的调节是必需的,而iNOS产生的NO参与细胞毒作用,致使视网膜神经节细胞核DNA断裂、胞膜脂质过氧化、细胞损伤和凋亡。iNOS在正常视网膜组织中几乎不表达,高糖刺激体外培养的Müller细胞表达iNOS,刺激细胞毒性前列腺素类物质产生〔24〕,导致神经元细胞死亡。DR时nNOS、eNOS表达减少,而 iNOS 表达增多,提示这三种酶表达的变化与DR发生发展有关。Leal等〔25〕对iNOS基因敲除的DM鼠的研究中发现iNOS对BRB的渗漏起决定性作用,这一机制涉及细胞间黏附分子1的上调及紧密连接蛋白的下调。Müller细胞不仅对视网膜神经元起支持和营养作用,而且对视网膜微环境的调节和神经元信号的转导发挥了不可替代的作用,尽管对Müller细胞在视网膜疾病中病理和生理功能的改变做了大量研究,但迄今为止Müller细胞在DR 发生和发展中作用的确切机制尚未被阐明。因此,运用新的分子生物学方法探讨DR的发生和发展过程中Müller细胞功能变化的分子调控机制,延缓DM时Müller细胞结构和功能的改变将成为今后的研究重点,体基因治疗视网膜疾病可能通过Müller细胞实现〔12〕,这是一个新的研究方向。

  【参考文献】

  1 贾丽丽,王文清,李 俊,等.振荡电位和图形视网膜电图在亚临床期糖尿病视网膜病变诊断中的应用价值〔J〕.临床眼科杂志,2006;14(1):13.

  2 宋 鄂,王 瑜,王秋利,等.缺氧条件下高糖及高胰岛素对Müller细胞VEGF表达的影响〔J〕.眼科研究,2009;27(1):14.

  3 Ozturk BT,Bozkurt B,Kerimoglu H,et al.Effect of serum cytokines and VEGF levels on diabetic retinopathy and macular thickness〔J〕.Mol Vis,2009;19(15):190614.

  4 Giebel SJ,Menicucci G,McGuire PG,et al.Matrix metalloproteinases in early diabetic retinopathy and their role in alteration of the bloodretinal barrier〔J〕.Lab Invest,2005;85(5):597607.

  5 Bai Y,Ma JX,Guo J,et al.Müller cellderived VEGF is a significant contributor to retinal neovascularization〔J〕.J Pathol,2009;219(4):44654.

  6 Chou E,Suzuma I,Way KJ,et al.Decreased cardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in insulinresistant and diabetic states:a possible explanation for impaired collateral formation in cardiac tissue〔J〕.Circulation,2002;105(3):3739.

  7 Bernard A,GaoLi J,Franco CA,et al.Laminin receptor involvement in the antiangiogenic activity of pigment epitheliumderived factor〔J〕.J Biol Chem,2009;284(16):1048090.

  8 Shen X,Zhong Y,Xie B,et al.Pigment epithelium derived factor as an antiinflammatory factor against decrease of glutamine synthetase expression in retinal Müller cells under high glucose conditions〔J〕.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2010;248(8):112736.

  9 Yoshida Y,Yamagishi S,Matsui T,et al.Positive correlation of pigment epitheliumderived factor and total antioxidant capacity in aqueous humour of patients with uveitis and proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Br J Ophthalmol,2007;91(9):11334.

  10 Matsuyama K,Ogata N,Jo N,et al.Levels of vascular endothelial growth factor and pigment epitheliumderived factor in eyes before and after intravitreal injection of bevacizumab〔J〕.Jpn J Ophthalmol,2009;53(3):2438.

  11 Mu H,Zhang XM,Liu JJ,et al.Effect of high glucose concentration on VEGF and PEDF expression in cultured retinal Müller cells〔J〕.Mol Biol Rep,2009;36(8):214751.

  12 Bringmann A,Iandiev I,Pannicke T,et al.Cellular signaling and factors involved in Müller cell gliosis:neuroprotective and detrimental effects〔J〕.Prog Retin Eye Res,2009;28(6):42351.

  13 马红婕,罗 燕,王 敏,等. 紧密连接蛋白及神经胶质原纤维酸性蛋白在糖尿病大鼠视网膜的表达变化及其与血视网膜屏障功能的关系〔J〕.中华眼科杂志,2007; 43(5): 397401.

  14 Bringmann A,Pannicke T,Grosche J,et al.Müller cells in the healthy and diseased retina〔J〕.Prog Retin Eye Res, 2006;25(4):397424.

  15 Barnett NL,Pow DV,Bull ND.Differential perturbation of neuronal and glial glutamate transport systems in retinal ischaemia〔J〕.Neurochem Int, 2001;39(4):2919.

  16 Santiago AR,Gaspar JM,Baptista FI,et al.Diabetes changes the levels of ionotropic glutamate receptors in the rat retina〔J〕.Mol Vis, 2009;15:162030.

  17 Ambati J, Chalam KV, Chawla DK,et al. Elevated gammaaminobutyric acid, glutamate, and vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy〔J〕. Arch Ophthalmol, 1997; 115(9): 11616.

  18 Patel S,Rowe MJ,Winters SA,et al.Elevated erythropoietin mRNA and protein concentrations in the developing human eye〔J〕.Pediatr Res,2008;63(4):3947.

  19 Watanabe D.Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Nippon Ganka Gakkai Zasshi,2007;111(11):8928.

  20 郭 龙,许惠卓,夏晓波,等.高糖对视网膜Müller细胞VEGF,EPO和EPOR mRNA表达的影响〔J〕.国际眼科杂志,2010;10(3):44952.

  21 Bringmann A,Francke M,Pannicke T,et al.Role of glial K(+) channels in ontogeny and gliosis:a hypothesis based upon studies on Müller cells〔J〕.Glia,2000;29(1):3544.

  22 Pannicke T,Iandiev I,Wurm A,et al.Diabetes alters osmotic swelling characteristics and membrane conductance of glial cells in rat retina〔J〕. Diabetes,2006;55(3):6339.

  23 Hirrlinger PG,Ulbricht E,Iandiev I,et al.Alterations in protein expression and membrane properties during Müller cell gliosis in a murine model of transient retinal ischemia〔J〕.Neurosci Lett,2010;472(1):738.

  24 Du Y,Sarthy VP,Kern TS.Interaction between NO and COX pathways in retinal cells exposed to elevated glucose and retina of diabetic rats〔J〕. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2004;287(4):R73541.

  25 Leal EC,Manivannan A,Hosoya K,et al.Inducible nitric oxide synthase isoform is a key mediator of leukostasis and bloodretinal barrier breakdown in diabetic retinopathy〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,2007;48(11):525765.

(来源:吉林大学第一医院眼科) (责编:xhhdm)

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