1 VEGF及其受体

    1.1 VEGF及功能 1983年Senger发现一种蛋白质注射到豚鼠的皮内可引起血管通透性增高，将这种蛋白质命名为血管通透因子(VPF)，后来证实VPF即VEGF。VEGF的基因定位于6p21.3,长约14kb,由8个外显子和7个内含子构成，其mRNA由于第8个外显子剪切方式不同可以翻译出两大类异构体VEGFxxx和VEGFxxxb，VEGFxxx促进新生血管，而VEGFxxxb抑制新生血管[1]。VEGFxxx是以二硫键连接的二聚体糖蛋白，分子量为35000～45000Dal。VEGFxxx家族成员包括PIGF（placenta growth factor）,VEGF-B,VEGF-C和VEGF-D。VEGFxxx基因可翻译出五种异构体VEGF121, VEGF145, VEGF165,VEGF189, VEGF206。VEGF有提高血管通透性、促进内皮细胞迁移增殖和血管形成、改变胞外基质、上调细胞间粘附分子－1(ICAM-1)的表达、增加内皮细胞对葡萄糖的转运、抑制内皮细胞凋亡等功能。此外VEGF具有神经细胞保护作用，可以促进原代培养的大鼠大脑皮层神经元的轴突再生和生长[2]；VEGF对红细胞生成具有调节作用，有效阻断VEGF发挥效应将导致肝合成促红细胞生成素增加，从而促进红细胞生成[3]；Hashimoto等[4]研究发现VEGF可以诱导鸡视网膜的祖细胞增生，并抑制视网膜神经节细胞的产生；Rufaihah等[5]发现VEGF可以使人胚胎干细胞定向分化为内皮细胞。

    1.2 VEGF受体及功能 VEGF受体主要有Flt-1（VEGFR-1）、KDR/Flk-1（VEGFR-2），其它的VEGF受体包括flt-4（VEGFR-3）、neuropilin-1、neuropilin-2等。Flt-1和KDR/Flk-1在结构上都包括胞外的免疫球蛋白样结构域、单跨膜区和胞内的酪氨酸激酶序列，功能上Flt-1对VEGF的亲和力比KDR/Flk-1高出一个数量级。KDR/Flk-1在促进血管内皮细胞有丝分裂和化学趋化作用的过程中发挥作用，而在此过程中Flt-1的作用像竞争性抑制受体；Flt-1功能比较复杂，有研究发现Flt-1参与VEGF介导的单核细胞迁移和抑制树突细胞形成，抑制KDR/Flk-1介导的细胞增殖，调节胚胎期VEGF水平等过程。

    1.3 VEGF及受体在眼中的分布 VEGF及其受体在正常眼中即有表达。Ivana等[6]用原位杂交、northern blot等方法探测猴和大鼠眼球中VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2的表达和分布情况，发现VEGFmRNA在正常有血管的猴眼球组织中稳定的表达，如结膜、虹膜、视网膜、脉络膜-视网膜色素上皮复合体；VEGF则在结膜、视网膜和脉络膜-视网膜色素上皮复合体中被探测到；在视网膜上VEGF定位于神经节细胞层、内核层、视网膜色素上皮细胞层，VEGFmRNA定位于神经节细胞层、内核层、视网膜色素上皮细胞层，光感受器细胞层；VEGFR-1mRNA和VEGFR-2mRNA在正常虹膜、视网膜、络脉膜-视网膜复合体中表达；在视网膜上，VEGFR-1mRNA和VEGFR-2mRNA都定位于内核层。Lutty等[7]用免疫组化的方法探测发现：正常人的视网膜、脉络膜血管中有少量VEGF表达，并且VEGF的免疫反应与血管内白细胞呈相关性，视网膜的血管内皮细胞、周细胞、色素上皮细胞、Müller细胞都可分泌VEGF。

    1.4 VEGF及受体的调控因素 VEGF及其受体表达的调控因素众多，它们可作用于多种细胞调节VEGF及其受体表达。这些因素通过影响相关胞内介质如激酶、癌基因、抑癌基因、转录因子等，在转录及转录后水平调控VEGF及其受体。通过一系列研究发现上调VEGF表达的因素主要有缺氧及缺氧诱导因子HIF、环氧化酶2、转录因子AP-1、癌基因Ras和Src的产物、神经因子HLF、雌激素、前列腺素E2、白介素6等。下调VEGF表达的因素主要有抑癌基因P53的产物、肿瘤抑制蛋白VHL、小板衍生生长因子等。上调VEGF受体表达的因素主要有缺氧、VEGF、碱性成纤维细胞生长因子等。下调VEGF受体表达的因素主要有转化生长因子β1、肿瘤坏死因子等。其它的调节VEGF及其受体的因素有：一种新发现的蛋白质Vasohibin可能在VEGF介导的新生血管形成过程中起负反馈调节作用，VEGF表达增加可上调Vasohibin的表达,Vasohibin进而下调KDR/Flk-1的表达并抑制其发挥作用负反馈的调节新生血管形成[8]；一氧化氮在正常氧分压状态下上调HIF表达从而增加VEGF的表达 [9]；色素上皮衍生因子（PEDF）阻遏活性氧簇（ROS）介导的VEGF表达[10]；血管紧张素可以上调VEGF表达[11]；胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)上调VEGF的表达[12]；骨形成蛋白-4（BMP-4）可上调培养的视网膜色素上皮细胞的VEGF分泌量[13]；白介素17促进类风湿关节炎的滑膜细胞表达VEGF[14]；乳铁蛋白可以上调培养的人脐静脉血内皮细胞KDR/Flk-1的mRNA和蛋白表达[15]；全反式维甲酸通过抑制ERK1/2信号转导通路，进而抑制紫外线导致的皮肤角质细胞的VEGF表达等[16]。

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