4 VEGF及其受体相关的眼底新生血管治疗药物开发进展

    4.1抗VEGF及其受体抗体 大量实验证明抗VEGF及其受体的单克隆及多克隆抗体均可以抑制VEGF诱导的新生血管形成。如Bevacizumab是一种重组抗VEGF单克隆抗体，作为一种新药已经由FDA批准上市，用于抑制肿瘤的新生血管。Bevacizumab抑制近视引起的脉络膜新生血管、囊样黄斑水肿[29]和年龄相关性黄斑病变[30]新生血管的作用已经得到验证。目前已有Bevacizumab应用于治疗DR的尝试，Bakri等[31]发现玻璃体内注射Bevacizumab可以使DR患者视盘的新生血管快速消退，Spaide等[32]将玻璃体内注射Bevacizumab用于玻璃体出血合并DR的治疗，接受治疗的两名患者第1wk内视力均有提高，1mo后两名患者的视网膜新生血管出现消退。Ranibizumab是48kDa大小的人源化的抗VEGF单克隆抗体，它可以结合所有的VEGF异构体，Ⅲ期临床实验正在进行中，主要用于抑制AMD新生血管形成，一项关于Ranibizumab治疗AMD的为期2a的双盲对照多中心临床实验已经完成，证明Ranibizumab可以阻止AMD患者视力的丧失并能改善平均视力 [33]。

    4.2结合VEGF的重组受体 用Flk-1或Flt-1与IgG的嵌合受体或可溶性Flt-1受体抑制肿瘤新生血管、增生性视网膜病变新生血管、角膜新生血管的研究在上世纪90年代已经出现。Aiello等[34]发现，将人Flt-1受体或鼠Flk-1胞外配体结合域与IgG连接成嵌合受体，在体外抑制了VEGF或缺氧引起的视网膜内皮细胞增生，但对正常生长的内皮细胞没有影响，这种嵌合受体在体内也能显著抑制视网膜新生血管。此后各种嵌合受体都得到广泛的研究,包括VEGFR-1的前3个Ig区和IgG1的Fc段嵌合受体、由VEGFR-1的第2个Ig区和VEGFR-2的第3个Ig区的嵌合受体VEGF-TrapR1R2等。经静脉途径给药，用VEGF-Trap治疗新生血管性AMD的研究已进入期临床试验阶段，这种嵌合受体包括VEGFR-1和VEGFR-2的结合区，目前已确定VEGF-Trap经静脉途径给药的最大耐受剂量为1.0mg/kg[35]。Nirbhai等[36]开发的VEGF重组胞内受体，在体外抑制了由缺氧造成的角膜新生血管，在体内实验中也抑制了碱灼伤和机械刮伤引起的角膜新生血管，为治疗眼底新生血管提示了新的思路。Ideno等[37]用AAV介导可溶性flt-1基因局部转移到视网膜下间隙，观察其对自发性糖尿病大鼠DR的治疗作用，30wk后，用荧光造影的方法观测自发性糖尿病大鼠DR的进展，发现治疗组与对照组相比无血管区、荧光渗漏和动脉狭窄都显著减少。

    4.3 VEGF特异性aptamer Aptamer是一种从随机序列库中筛选出来的特殊的寡核苷酸，可以特异性的结合其它小分子物质，如蛋白质和核酸。Macugen(pegaptanib sodium)是一种化学合成的寡核苷酸链，属于aptamer的一种，能特异性的结合VEGF165，2004-10已获FDA批准应用于临床，治疗AMD的脉络膜新生血管。一项为期2a的多中心临床实验发现眼内注射Macugen常见的副反应轻微且与注射过程有关，未发现注射Macugen可以引起死亡、严重的眼内炎、白内障、青光眼等，在注射Macugen第1a内严重的不良反应有眼内炎、视网膜脱离和外伤性白内障,所有这些不良反应都与违反注射规则有关，在第2a内没有眼内炎、外伤性白内障发生，仅有4例患者（占参与实验总人数的0.15%）发生孔源性视网膜脱离[38]。Adamis等[39]通过随机、对照、多中心临床实验研究了Macugen对DR新生血管的治疗作用，172个志愿者接受了安慰剂注射或者玻璃体内Macugen注射，大部分患有视网膜新生血管的患者在接受Macugen治疗后36wk出现了新生血管的消退，此项研究提示macugen对DR引起的视网膜新生血管也有直接的抑制作用。

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