摘要 许多研究表明非酶糖化和葡萄糖自身氧化伴随着游离基的产生，是一个糖化氧化过程。多 原醇途径使视网膜内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH）和氧化型烟酰胺腺嘌呤二核 苷 酸（NAD＋）比率升高，模拟低氧反应，改变了视网膜内氧化还原平衡。非酶糖化和山 梨醇途径引起的氧化还原损伤是糖尿病视网膜病变（DR）发生的主要原因之一。

Relation ship between diabetic retinopathy glucos e metabolism and redox imbalance

Meng Xianmin

　　（Beijing Institute of Ophthalmolo gy，Beijing100005）

　　Abstract　Many st udies show that nonenzymatic glycation and gl ucose autoxidation which are accompanied by genera tion of free radicals is a process of gl ycation and oxidation．The polyol pathway increases the retinal ratio of the red uced form of nicotinamide adenine dinucl eotide（NADH） and the oxidized form of ni cotinamide adenine dinucleotide（NAD＋） causing retinal hypoxia-like redox imbala nce，or “pseudohypoxia”．Oxidative injury caused by nonenzymatic glycation and the polyol pathway is one of major reasons for the occurrence of diabetic retinopat hy（DR）．

　　Key words　nonenzymatic gly cation polyol pathway diabetic retinopathy

　　糖尿病患者因血糖过高出现蛋白质、糖和脂肪代谢紊乱使许多组织发生病变，特别是血管系统，视网膜是一血管丰富、新陈代谢旺盛的组织，靠其中央动脉和脉络膜毛细血管供应血液，无论哪个血管发生病变，血液循环发生障碍都能引起视网膜损伤，因此糖尿病视网膜病变（diabetic　retinopathy，DR）是糖尿病的严重并发症之一。关于高血糖诱发视网膜病变的机理研究很多，但现在仍未完全阐明，本文仅对糖代谢紊乱引起的氧化还原反应与DR的关系做一简要综述。

　　1　非酶糖化引起的氧化与DR的关系

　　蛋白的非酶糖化是高血糖症和糖尿病患者体内发生的一个重要的异常反应。临床和流行病学的研究发现体内糖化血红蛋白高的病人视网膜发生微血管瘤、出血等微血管病变的危险率也高［1，2］，说明DR的发生、发展与体内蛋白的糖化反应密切相关，蛋白的糖化是DR发生、发展的原因之一。第1，蛋白的非酶糖化是葡萄糖的自由醛基与蛋白质N端氨基酸的氨基反应形成希夫氏碱（schiff base），经阿马多瑞氏重排形成相对稳定的酮胺键连结的果糖胺衍生物称阿马多瑞氏产物(amadori)，阿马多瑞氏产物可彼此或经脱水、重排分解的产物酮醛二羧基化合物脱氧葡萄糖酮醛(deoxyglucosone)进一步与蛋白的氨基反应形成蛋白内交连称糖基化末端产物(advenced glycation end，AGE)。AGE是有荧光的，不可逆，可长久地结合在蛋白上。另外葡萄糖可在过渡金属存在下自身氧化成脱氧葡萄糖酮醛与蛋白反应形成酮亚胺加合物，进一步形成AGE。在形成脱氧葡萄糖酮醛时阿马多瑞氏产物和葡萄糖都经历了自身氧化过程，伴随着氧自由基和H2O2的生成。曾有报道蛋白的非酶糖化可使自由基产生的速率增加50倍［3］。自由基有一未配对电子极易引起邻近的蛋白和脂氧化，造成组织损伤。第2，蛋白糖化后原有蛋白的生化特性发生改变，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)糖化后清除自由基的活性被抑制；血红蛋白糖化后增强了与氧的亲合力，氧的释放减少，加重了视网膜缺氧；醛糖还原酶糖化后酶活性增加；并且糖化的蛋白更易被自由基氧化，发生聚合。因此蛋白的糖化不仅仅是葡萄糖对蛋白的修饰，而是涉及了自由基参入的糖化氧化过程，是血管组织、细胞被氧化损伤的过程［4～6］。

　　糖尿病视网膜血管病变主要的病生理改变是毛细血管基膜增厚，微血管壁上外渗的血浆蛋白沉积，基质膨胀，细胞增殖，管腔变窄。毛细血管基膜的主要成分为IV型胶原、硫酸乙酰肝素、膜蛋白和纤维连接蛋白。硫酸乙酰肝素使血管内皮产生高的负电场阻止阴离子蛋白向白蛋白通过。在高血糖时胶原蛋白的糖化、AGE产物形成可影响纤维形成，降低肝素的结合，损伤基膜的装配，使血管的渗透性增加，并可促进循环蛋白与基质蛋白、基质蛋白与基质蛋白的交连，AGE产物积累在胶原上彼此交连进一步使血管壁增厚，弹性降低，血栓形成，血管缩小。

　　2　多原醇途径引起的氧化还原改变与DR的关系

　　关于糖尿病并发症发生的原因研究最多的是多原醇途径，二十年前人们已了解到醛糖还原酶(aldose　reductase，AR）与糖尿病并发症之间存在着密切的关系，糖尿病时血糖过高超过了机体组织细胞正常的葡萄糖代谢通路，过量的葡萄糖则经AR转变为山梨醇，山梨醇不易透过细胞膜，有些经山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase，SDH)催化氧化成果糖，果糖难以进一步代谢，山梨醇和果糖聚积在细胞内，使细胞渗透压升高，水肿破裂，产生渗透性损伤，糖性白内障是这种损伤的典型表现。关于AR对视网膜的影响，虽然Frank［7］认为渗透损伤对毛细血管的周细胞、M%26uuml;ller细胞有一定的作用。喂半乳糖和患糖尿病大鼠的视网膜中山梨醇、半乳糖醇和果糖的浓度是升高的［8］。但是现在一般认为多原醇途径引起视网膜病变的机理与白内障不同，DR的发生不是由于AR作用使多原醇积累产生的渗透效应引起，而是由于山梨醇途径的第二步反应，SDH催化山梨醇氧化为果糖时使其氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）变为还原型（reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），细胞内NADH含量升高造成的模拟低氧、氧化还原不平衡引起［9，10］。

　　在低氧状态下葡萄糖经无氧酵解产生的丙酮酸不能进行有氧氧化，只能还原成乳酸，细胞质中的NADH不能经线粒体的电子传递链氧化为NAD＋，这样在低氧情况下细胞中的乳酸／丙酮酸和NADH／NAD＋二者的比率是升高的，可表示为缺氧的信号，引起血管扩张，血流增加，血管发生相应的改变。在（streptozotocin，Stz）诱发的糖尿病大鼠、体外高葡萄糖处理的红细胞、视网膜组织中的NADH／NAD＋和乳酸盐／丙酮酸盐的比率也是升高的，类似于低氧状态。但是这个比率的升高和其相应的血管功能失调可被醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor，ARI)和SDH抑制剂缓解［10，11］，可见这种低氧状态是与山梨醇途径相连的，山梨醇途径引起的视网膜内氧化还原不平衡是高血糖和糖尿病时视网膜血流增加、血管功能失调的一个病因。Frangos［12］发现在正常的葡萄糖浓度下高水平的山梨醇中也可增加红细胞和视网膜中的NADH／NAD＋比率。

　　对于体外培养的视网膜引证的模拟低氧假说Winkler存在着不同看法，他发现视网膜在高浓度葡萄糖中短期培养后视网膜中乳酸和ATP含量高于低葡萄糖浓度中培养的，但是与新鲜视网膜中的相同，而AR和糖醇浓度与低葡萄糖浓度中的相等，因此他认为视网膜中乳酸含量升高不是由山梨醇途径增加引起，而是视网膜在体外培养要求培养基中有一定的葡萄糖浓度以克服视网膜离开正常的脉络膜和视网膜内血液供应时产生的扩散限制，保证整个视网膜组织细胞的营养供应，增强视网膜神经细胞和神经胶质细胞对葡萄糖的利用，使糖酵解速率增加［13］。

　　3　NADH／NAD＋比率升高与DR和血管功能病变的关系

　　Williamson［9］和Enden［10］报道无论是糖尿病或血糖增高使山梨醇的氧化增加，还是组织氧分压降低引起NADH／NAD＋比率升高对血管功能异常的影响相同，都可使血管的电生理功能失调，损伤心肌、骨骼肌和血管平滑肌的收缩功能，使血管扩张，血流和血管渗透性增加，最后导致血流降低，血管发生病变。

　　NADH／NAD＋比率升高引起血管功能的这些异常变化关键在于它可影响许多酶的活性引起体内细胞一系列连锁的生化代谢的改变，促进二酰甘油(1.2-diacylglycerol，DAG）的合成、进而激活蛋白激酶C，使前列腺素（prostaglandin，PG)、氧自由基(O－2)、NO的产生增加，降低前列环素的产生和NaK-ATPase、Ca-ATPase的活性。这些成分都是重要的血管和细胞代谢调节剂，这些因子的改变使血管扩张、收缩和生长失调。有的研究者表明自由基清除剂、ARI、NO合成酶和PG抑制剂可以缓解和防止高血糖、糖尿病、低氧和局部缺血再灌注损伤相关的血管功能失调，防止高血糖和短期糖尿病引起的血流增加和血管对蛋白渗透性的增加［9，10］。

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