眼科研究 2000年第3期第18卷 综述

作者：崔彦

单位：266071　青岛，山东省医学科学院眼科研究所

关键词：葡萄膜炎；免疫学；治疗

谢立信　审校

　　摘要　葡萄膜炎是中青年年龄组主要影响视力的疾病之一。葡萄膜炎分为前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。近年来，对葡萄膜炎免疫过程包括T细胞激活、白细胞移行、效应器反应等的理解，促进了免疫特异治疗方法迅速发展。针对以上免疫过程，分别采用不同的免疫治疗，为葡萄膜炎的治疗开辟了一条崭新的道路。目前，抑制T细胞激活、针对细胞粘附分子、抑制效应器反应、诱导免疫耐受等方法已进入实验阶段，但应用于临床尚需进一步研究。以内源性后葡萄膜视网膜炎(EPU)为例综述了葡萄膜炎免疫特异治疗的研究现状。

　　分类号　R773

Current immunologic therapy of uveitis

Cui Yan

　　（Institute of Ophthalmology ＆ Eye Hospital，Shandong Academy of Medical Science，Qingdao 266071）

　　Abstract　Uveitis ranks as one of the major causes of visual handicap in adults．It can be divided into anterior uveitis and posterior uveitis．Recently，with the immunological mechanism of uveitis being understood，specific immunotherapy is rapidly being developed and is now being tested in clinical trials．According to the immunological mechanism，different approaches to immunotherapy can be used including inhibiting T cell activation，targeting adhesion molecules，inhibiting effects or responses and inducing tolerance．This review to focus on current immunologic therapy of uveitis utilizing endogenous posterior uveoretinitis（EPU）as an example．

　　Key words　uveitis immunology therapy

　　葡萄膜炎可分为前葡萄膜炎即虹膜、睫状体炎和后葡萄膜炎即脉络膜及附近结构如色素上皮和视网膜炎症。Suttorp-Schulten和Rothova［1］对葡萄膜炎对社会经济的影响进行了阐述，因为视力影响常发生在中青年年龄组，葡萄膜炎与糖尿病视网膜病变已被认为是此年龄组主要影响视力的原因。调查表明，约有35％的葡萄膜炎患者视力有严重损害，而其中以后葡萄膜炎为主，这可能是因为持续的黄斑囊样水肿所致。许多葡萄膜炎为可愈的，若早期且适当的治疗可达到良好控制。因此对葡萄膜炎的治疗自古至今皆为研究焦点。过去，对于葡萄膜炎的病因不了解，治疗依赖于非特异性免疫抑制剂。近20年来，更多的特异性免疫抑制剂如环孢霉素A被发现，对免疫过程的理解促进了免疫特异治疗方法迅速发展。新的免疫抑制疗法目标是仅用短期治疗而达到长期控制。现就近几年的进展综述如下。

　　1　抑制T细胞激活

　　内源性后葡萄膜视网膜炎（endogenous　posterioruveoretinitis，EPU）是一种典型的自身免疫疾病，对其研究多通过其动物模型实验性自身免疫葡萄膜视网膜炎（experimental　autoimmune　uveoretinitis，EAU）完成。为使T细胞可识别外来抗原，抗原必先经处理以肽段形式存在于MHC抗原的缝隙中。在EPU中，抗原递呈细胞（antigen　presenting　cells，APC）的MHCⅡ类抗原递呈给CD4＋（Th）淋巴细胞。T细胞经其独特的T细胞受体（T　cell　receptor，TCR）识别肽／MHCⅡ复合体。另外，T细胞激活尚需其他共同刺激的存在才会发生。共同刺激由其他T细胞表面抗原和APC上的相关配体介导。抗原的处理和递呈及导致T细胞的活化过程非常复杂，自身免疫性疾病的实验模型证明疾病可通过选择抑制此过程而得到预防，临床也已开始应用［2］。

　　1．1　阻断MHC肽递呈

　　通过给与针对MHC分子的单抗，阻断MHCⅡ类分子可以阻断实验性自身免疫病，包括EAU。另外，肽类可竞争结合于一些MHCⅡ类分子，阻止其与病理性抗原肽相结合。肽阻滞疗法已成功应用于一些自身免疫性疾病的模型，如：实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental　autoimmune　encephalomyelitis，EAE）［3］。近来研究表明，EAU时通过非致病性肽与体内的致病性肽的竞争虽可阻止自身免疫疾病的发生［4］，但存在一些问题，因临床上每个EPU病人所涉及抗原不同，且抗原结合于不同型MHCⅡ类受体，并且，MHC拮抗剂仅可预防自身免疫疾病，并不能有效抑制疾病发展，需与其他治疗形式联合应用。

　　1．2　针对TCR

　　针对TCR治疗有多种方式，现集中于对TCR拮抗剂的研究，拮抗剂是MHCⅡ类抗原／肽的类似物，拮抗TCR而阻止T细胞激活。在动物模型，自体免疫性疾病还可通过针对TCR特异区域的单抗抑制，但控制疾病一般需针对TCR的多个区域。TCR与CD3亚基密切相关，这是T细胞的激活所必需的，因此，单克隆抗CD3抗体亦将抑制T细胞活化，并且相对非特异。

　　1．3　针对共同刺激辅助分子

　　T细胞的激活尚需其它共同刺激的存在。共同刺激由其他T细胞表面分子和在APC上的相应配体介导。若这种共同刺激不存在（如，通过缺乏辅助分子B7或ICAM-1的非专用APC递呈抗原），T细胞将发生耐受，即无免疫反应性。针对T细胞上的粘附受体的抗体可建立长期耐受，但这仅限于对弱抗原而言［5，6］。其他辅助分子作用亦有研究，如CD40和gp39（gp39是CD40在活化的CD4＋细胞上的配体表达），发现自身免疫性疾病可被抗gp39抗体抑制［7］。随着对这些辅助分子间作用的重要性的理解，抑制这些相互作用从而抑制T细胞活化开辟了治疗自身免疫性疾病的又一途径。

　　1．4　环孢霉素A（cyclosporine　A，CsA）和FK506

　　CsA和FK506均为特异性的免疫应答的强有力抑制剂。CsA和FK506抑制Ca＋＋依赖的TCR介导的信息传导而阻断了T细胞的激活［8］，亦可导致IL-2基因转录和IL-2受体表达的下调节。实验表明，每天10mg／kgCsA可100％抑制用视网膜S-Ag免疫诱导Lewis鼠EAU的发生。临床上，对于糖皮质激素或其他免疫抑制剂耐受的葡萄膜炎病人，以同样每天10mg／kg剂量应用，病人视力提高，眼内炎症减轻。FK506为极有潜力的免疫抑制剂，可成功抑制EPU［9］，且肾毒性较CsA小。

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