4　免疫耐受的诱导

　　正常情况下，T细胞不对自身抗原反应，即发生耐受。耐受的打破是导致自身免疫的触发因素。免疫耐受的诱导即免疫非反应性，是自然且有效的诱导抑制的方法。发生于早期胸腺T细胞反应发育时期的称为中枢耐受。周围耐受则持续至成年阶段，常通过抗原与粘膜相关淋巴样组织（mucosal　associated　lymphoid　tissue，MALT）相互作用而启动。因此，对免疫耐受的诱导常通过粘膜来实现，包括抗原与胃肠道粘膜相互作用，或空气中抗原与呼吸道粘膜相互作用，两种途径都可导致免疫耐受。这种抗原诱导免疫耐受被用来治疗自身免疫性疾病。目前研究较多的是口服耐受。Wells在1911年首次描述了口服耐受，显示豚鼠喂养从鸡提取抗原后再用此抗原免疫豚鼠时反应减轻。近来，口服耐受在多种自身免疫动物模型中验证，最著名的当属1991年Whitacre［30］应用髓磷脂蛋白口服方法抑制了多发性硬化（multiple　sclerosis，MS）的模型EAE的发生。另外，在实验性关节炎、糖尿病，重症肌无力等动物模型中，亦达到相同预防效果。在EAU研究中，Lewis鼠喂养视网膜S-Ag后再用相同抗原免疫Lewis鼠，EAU发生率较对照组减少。IRBP喂养小鼠EAU的发生率也较对照组减少，并且这种免疫耐受可通过已口服耐受动物脾细胞传输给幼年动物。据研究，口服耐受机理根据口服抗原剂量而不同，口服大量抗原时诱导T细胞克隆删除，导致克隆无反应性；口服小量抗原时导致分泌TGF-β的CD8＋T细胞抑制作用或细胞因子驱动抑制作用（如IL-4细胞因子）。目前，口服抗原诱导免疫耐受已有临床报道，1996Nussenblatt［31］对2例葡萄膜炎病人应用视网膜S-Ag，此2例病人外周血淋巴细胞与S-Ag同时培养时可发生增殖，结果两例病人均获满意疗效：1例可完全停用免疫抑制药物，另1例则可减量免疫抑制药物。1997年Nussenblatt等［32］又通过随机双盲临床实验，评价了口服视网膜抗原对需免疫抑制治疗的葡萄膜炎病人治疗的安全性和有效性，证明口服耐受可代替糖皮质激素或免疫抑制剂治疗葡萄膜炎。Dick［33］认为鼻腔吸入视网膜抗原同样可抑制视网膜抗原诱导的EAU产生，与口服耐受相比，经鼻呼吸道诱导免疫耐受所需抗原量更小，且为抗原特异性耐受。另外，Dua等［34］经眼结膜囊内应用视网膜抗原同样以抗原特异方式抑制了EAU的发生，他们认为这种耐受是经结膜相关淋巴样组织（conjunctival　associated　lymphoid　tissue，CALT）介导的。

　　综上所述，特异性免疫学治疗为葡萄膜炎的治疗开辟了一条崭新的道路。但大多数治疗方式仍处于实验阶段，尚待进一步研究。

　　1，Rothora A，Suttorp-Schulterm MSA，Treffers WF，et al．Br J Ophthalmol，1996，80∶332

　　2，Adorini L，Guery JC，Rodriguez-Tarduchy G，et al．Immunol Today，1993，14∶285

　　3，Smilek DE，Wraith DC，Hodgkinson S，et al．Proc Natl Acad Sci USA，1991，88∶9633

　　4，Singh DP，Kikuchi T，Singh VK，et al．J immunol，1994，152∶4699

　　5，Isobe M，Yagita K，Ihara OA．Science，1992，255∶1125

　　6，Lenschow DJ．Science，1992，257∶789

　　7，Durie FH，Fava RA，Foy TM，et al．Science，1993，261∶1328

　　8，Liu J．Immunol Today，1993，14∶290

　　9，Mochizuki M，Iheda A，Shira O，et al．Curr Eye Res，1992，11∶87

　　10，Spinger TA．Cell，1994，76∶301

　　11，Whitcup SM，Nussenblatt RB，Price FW Jr，et al．Cornea，1993，12∶475

　　12，Whitcup SM，Debarge LR，Caspi RR，et al．Clin Immunol Immunopathol，1993，67∶143

　　13，Whitcup SM．Reg Immuol，1994，6∶58

　　14，Uchio E，Kijima M，Tanaka S，et al．Invest Ophthalmol Vis Sci，1994，35∶2626

　　15，Hang CE，Colvin RB，Delmonico FL，et al．Transplantation，1993，55∶766

　　16，Whitcup SM，Chan CC，Li Q，et al．Arch Ophthalmol，1992，110∶662

　　17，Saoudi A，Kuhn J，Huygen K，et al．Eur J Immunol，1993，23∶3096

　　18，Maggi E，Parronchi P，Manetti R，et al．J Immunol，1992，148∶2132

　　19，Paul WE，Sedar RA．Cell，1994，76∶241

　　20，Barton K，Lightman S．Eye，1994，8∶60

　　21，Keffer J，Probert L，Cazlaris H，et al．EMBO J，1991，10∶4025

　　22，Williams RO，Feldmann M，Maini RN．Proce Natl Acad Sci USA，1992，89∶9784

　　23，Elliott MJ，Maini RN，Felmann M，et al．Arthritis Rheum，1993，12∶1681

　　24，Fabry Z，Raine CS，Hart MN．Immunol Today，1994，15∶218

　　25，Liversidge J，Sewell H，Forrester JV．Immunology，1990，71∶390

　　26，Streilein JW，Wilbanks GA，Taylor A，et al．Curr Eye Res，1992，11∶41

　　27，Atalla L，Linker-Israeli M，Steinman L，et al．Invest Ophthalmol Vis Sci，1990，31∶7

　　28，Cobbold SP，Qin S，Leong LYW，et al．Immunol Rev，1992，129∶165

　　29，Lockwood CM，Thiru S，Issacs JD，et al．Lancet，1993，341∶1620

　　30，Whitacre CC，Gienapp IE，Orosz CG，et al．J Immunol，1991，147∶2155

　　31，Nussenblatt RB，Whitcup SM，de Smet MD，et al．Ann N Y Acad Sci，1996，778∶325

　　32，Nussenblatt RB，Gery I，Weiner HL，et al．Am J Ophthalmol，1997，123∶583

　　33，Dick AD，Cheng YF，Liversidge J，et al．Eye ，1994，8∶52

　　34，Dua HS，Donoso LA，laibson PR．Ocular Immunol Inflamm，1994，2∶29

(收稿：1999－05－05　修回：2000－02－18)

上一页  [1] [2] [3]