2　细胞粘附分子

　　炎症通路的最后一步是：白细胞移行至眼内。以往认为：炎性细胞聚集于炎性组织仅仅依赖于化学趋化因子的释放。近10～15年中，我们认识到特异性细胞表面蛋白“细胞粘附分子”在白细胞通过内皮细胞移出血管至炎症区过程中发挥重要作用。在炎症细胞聚集于眼部的过程中有3组细胞粘附分子：选择子、整合子和免疫球蛋白基因超家族组分。选择子介导了炎症细胞初始粘附于血管内皮细胞，导致白细胞沿血管壁滚动。炎症细胞表达的整合子与表达于血管内皮细胞的免疫球蛋白基因超家族相互作用，导致白细胞与血管内皮的牢固结合，促进了炎症细胞的经内皮移动出血管至炎症组织［10］。

　　在炎症细胞移行进入眼内之前，血管内皮粘附分子的表达向上调节［11］，在EAU动物，免疫后7天，视网膜血管首次表达细胞间粘附分子1（ICAM-1），免疫后10天开始炎症细胞表达白细胞功能相关抗原1（LFA-1），即ICAM-1的受体［12］。进一步研究表明，ICAM-1表达不仅在血管内皮得以上调，且在炎症眼的睫状体上皮、视网膜色素上皮、角膜内皮均上调［13］。因为ICAM-1表达早于炎症细胞进入眼内，且与白细胞移行有关，所以认为阻断ICAM-1表达可抑制EAU的发生。

　　在用光受体间视网膜样的结合蛋白（interphotoreceptor　retinoid　binding　protein，IRBP）免疫的鼠，针对ICAM-1或LFA-1的单抗明显抑制了EAU发生［22］。为确定针对ICAM-1和LFA-1的抗体是否影响淋巴细胞的早期致敏或白细胞的移行，Uchio等［14］注射针对ICAM-1或LFA-1的单抗治疗S-Ag诱发的鼠EAU，根据应用时间不同分成诱发后0～14天组、诱发后0～7天组或诱发后10～14天组。早期治疗用于阻断S-Ag的淋巴细胞致敏，晚期治疗用于阻断活化淋巴细胞的移行。结果诱发后0～14天组疾病发生少于另两组，说明治疗既抑制了淋巴细胞的致敏又抑制了其移行。

　　许多临床尝试应用抗细胞粘附分子治疗人类炎性疾病。如抗ICAM-1单抗成功用于防止肾异体移植排斥［15］。已证明，葡萄膜炎眼的ICAM-1表达上调，而正常眼库眼无ICAM-1表达［16］，另有研究表明，移植排斥的人角膜ICAM-1表达上调［21］。这些研究以及从实验动物获得的资料，表明阻断粘附分子可有效治疗眼部炎症。

　　3　抑制效应器反应

　　在器官特异性自身免疫性疾病如EPU，当抗原与MHCⅡ类抗原联合递呈给CD4＋T细胞后，CD4＋T细胞则发展为两类CD4＋细胞：Th1和Th2，各分泌不同的细胞因子。EPU是Th1介导的疾病［17］，CD4＋T细胞直接或间接导致了肿瘤坏死因子（tumor　necrosis　factor-α，TNF-α）在视网膜的积聚，另外，细胞因子如干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）和白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）在疾病发生发展过程中发挥重要作用。鉴于活化的CD4＋细胞产生的细胞因子在自身免抑应答的诱导和维持上所起核心作用，在动物模型中，抑制细胞因子网成为免疫治疗的焦点。Th1分泌IFN-γ和TNF-α，可激活巨噬细胞，增强抗原递呈、吞噬、促进超氧化物和氮氧化合物的产生；亦可介导迟发型超敏反应［18］，此为EPU的一个特点。细胞因子和CD4＋细胞亚群的相互作用非常复杂，总而言之，Th2细胞因子IL-4和IL-10控制Th1细胞功能及其细胞因子分泌，尤其是IL-1，TNF-α，IL-6和IFN-γ，因此两种细胞亚群在互相调节效应功能时发挥重要作用［19］。在EAU，有证据表明，这两种细胞亚群相互作用，早期IL-2和IFN-γ为主要细胞因子，晚期以IL-4为主［20］。目前，通过对某细胞因子特异缺失的“基因破坏鼠”（gene　knockout　mice）的研究，细胞因子在免疫介导疾病中的作用被逐步认识。

　　TNF-α可防止高等生物感染，但亦可诱导致死性休克和严重炎症。临床上常用TNF-α输入以治疗G菌化脓感染。在自身免疫疾病，TNF对其他主要细胞因子包括IL-1和IL-6可发挥调节作用。鼠的人化TNF转基因模型可表达高水平TNF-α，这种鼠在4周龄时可发生关节炎，且可用抗TNF单克隆抗体予以防止［21］。另有报道胶原诱导的关节炎亦可被抗TNF抗体抑制［22］。临床应用中将免疫球蛋白的稳定区与对细胞因子的鼠抗人可变区相连为成人化抗体如TNF-α单抗，并静脉应用给血清阳性的类风湿性关节炎病人。证明症状明显改善，且血清IL-6，C反应蛋白均减少，如此治疗后无明显发热和不适感［23］。针对TNF-α的单抗也已用于其他自身免疫性疾病，如抗TNF-α抗体可抑制EAE的发生［24］。

　　TNF受体融合蛋白TNF-p55R-huIgG亦可中和TNF作用，抑制EAE。这种受体融合蛋白不能阻止T细胞浸润至中枢神经系统，但动物仍不表现疾病体征，这表明只是效应阶段被阻断。类似的，视网膜抗原诱导的EAU，亦可采用融合蛋白治疗，使其延缓发作。在EAU，IFN-γ上调细胞MHC　Ⅱ类分子表达［25］，因此阻断此功能将对自身免疫疾病的免疫调节发挥深刻影响。

　　前房相关免疫偏离（ACAID）为将抗原直接置入前房后发生的免疫应答的变化。前房通过特定细胞因子如转化生长因子β（transforming　growth　factor，TGF-β）（一种小的可抑制T细胞的分泌肽）诱发免疫抑制［26］，在EAE，TGFβ即便存在IFN-γ时亦有抑制效果，TGF-β介导的抑制不受抗原特异性限制。

　　介导炎症反应的靶细胞，包括CD4＋和CD8＋，巨噬细胞也包括在由CD4＋（Th1）介导的疾病如EAE和EAU的病理过程中。最近，通过应用针对抗CD4或CD8抗体重新建立已致敏免疫系统对自身抗原的耐受，已有许多进展，应用抗CD4抗体可防止EAU［27］。在移植模型，T细胞耐受通过联合应用排除和阻断CD4和CD8的抗体达到［28］。已有报道，应用全淋巴细胞单抗Campath-lH或联合抗CD4单抗治疗难治性血管炎病人获得成功［29］，Campath-1H已成功地抑制EPU，虽然我们仍需观察长期效果。在EAE，用可选择性删除巨噬细胞的特异性药物二氯甲酮也可抑制EAE。

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