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2 RP综合征的分子遗传学研究进展
2．1 Usher综合征致病基因研究的新突破 近年对本综合征的分子遗传异质性及临床表型的研究，进一步将Usher综合征分为三型，且各有不同的亚型。第1型(USH1)以进行性RP伴早发严重的先天性耳聋及前庭功能受损为特征，该型在遗传上又分为a～f 6种亚型。第2型(USH2)以进行性RP伴中度先天耳聋，前庭功能正常为特征。第3型(USH3)以进行性听力损害和RP为主要特征。近年来，对引起各型Usher综合征的大部分致病基因已进行了染色体定位，但已克隆并鉴定的基因不多。1型USH1的la,lb及lc亚型已分别进一步定位于常染色体14q32,11q13及11p14亚区。最近应用遗传纯合性定位方法，1d和1f亚型也已经被定位于10号染色体不同区域。1e亚型则最近被定位于21号染色体长臂21q21亚区。Usher综合征2型和3型的致病基因分别被定位于lq41(USH2a)及3q21(USH3a)亚区。在已定位的8个Usher综合征基因中，有2个基因最近已被克隆和鉴定。USH1b基因与USH2a基因的成功克隆及其基因产物的鉴定，以及在Usher综合征患者中这两个致病基因突变的发现，是Usher综合征遗传病因学研究史上的重大突破，也是近年视网膜变性疾病研究中的又一新进展。
Usher综合征1b型是最常见也是最严重的。该型患者约占75%。Weil等于1995年首先发现1b型Usher综合征发生肌动蛋白7a(Myosin VIIA,MYO7a)基因突变。该作者报告5个1型Usher综合征家系中，MYO7a基因出现缺失突变、错义突变及过早终止突变。这些突变发生在MYO7a蛋白的运动结构区域，故可能导致无功能的MYO7a蛋白，使内耳毛细胞和感光细胞的细胞骨架蛋白缺陷。MYO7a对感光细胞内外节段间的运输及感光细胞代谢有重要作用，其突变可能引起感光细胞及内耳毛细胞的结构和代谢转运功能异常，而成为本病的重要致病原因之一。最近，在其它非典型Usher综合征(多为第3型)患者中也检测出MYO7a基因突变。2a型Usher综合征也是本病中常见的类型。最近其基因USH2a已被克隆，编码大小约172×103的蛋白。该蛋白含有表皮生长因子及第3型纤维连接素的结构区域，为细胞外基质蛋白及细胞粘附分子的重要成分。Eudy等1998年在《科学》杂志上报告在Ⅱa型Usher综合征患者中发现USH2a基因的突变，成为迄今为止的Usher综合征患者中检测出的第二个突变基因。
2．2 Bardet-Biedle综合征的基因定位 本病是具有异质性的一组疾病，以RP伴肥胖，智力障碍，多指及生殖功能低下为临床特征。遗传学上分为4型。其各型的致病基因近年来已分别进行了染色体定位。第1型(BBS1)最常见，定位于11号染色体长臂11q13区。该型占本病中44%。第2型(BBS2)较常见，占约17%，定位于16号染色体长臂16q21区。第3型(BBS3)则相对罕见，定位于3号染色体短臂(3p12)。第4型(BBS4)较少见，定位于15号染色体长臂15q22区。这些定位了的致病基因至今尚未克隆出，因而尚无本病发生基因突变的报告。
2．3 Refsum病分子遗传缺陷的新发现 Refsum病为AR型遗传病，其主要临床特征为RP伴周围神经病变及大小脑共济失调。其生化缺陷是催化植烷酸(phytanic acid)——一种分支链脂肪酸的α氧化的植烷酸辅酶A羟化酶(Phytanoyl-CoA hydroxylase,PhyH)缺陷，从而引起血和组织中植烷酸积聚升高。Reuber等1997年将婴儿型Refsum病基因定位于第7号染色体并克隆了基因。其基因产物为过氧化体生物合成因子1(peroxisome biogenesis factor 1)。Jansen等同年通过从大鼠肝过氧化体中分离纯化PhyH，经氨基酸顺序分析及cDNA克隆，最后获得了编码全长度人PhyH的cDNA序列。该作者对5个Refsum患者成纤维细胞cDNA进行了测序分析，结果发现患者的PhyH基因存在缺失和点突变。该项新发现首次为Refsum病的植烷酸代谢异常的病因学理论提供了最直接的分子遗传学证据。
3 锥体杆体营养不良(cone-rod dystrophy,CORD)的分子遗传学新进展
CORD是遗传性进行性视网膜锥体细胞和杆体细胞的广泛变性。锥体系统先受累及。患者最先表现为中央视觉损害，随后出现夜盲和周边视野受损。主要有AD型及XL型两种遗传方式。近年来，至少已有7个CORD致病基因进行了染色体定位。CORD1位于18q21，CORD2位于19q13，CORD3位于1p21，CORD4位于17q，CORD5位于17p13，CORD6位于17p12。最近才发现的(Kelsell等，1998)CORD7定位于6q。在已定位的基因中，已有2个进行了克隆和鉴定。近年CORD的分子遗传学研究进展的主要标志是发现3个新的致病基因突变。第1个引起CORD的突变基因是CRX。Freund等1997年发现与CORD2座位(locus)连锁的2个AD型CORD家系发生CRX错义突变及缺失突变，使CRXc-末端丧失132个氨基酸而产生无功能的突变CRX蛋白。同年Swain等也发现4种不同的CRX突变出现在部分CORD患者中。而且对含此突变的重组CRX的体外分析，显示突变的CRX蛋白的DNA结合力下降，因而降低了其对其它感光细胞基因的调控能力。Sohocki等1998年也报告部分CORD患者存在CRX基因突变。第2个引起CORD的突变基因是ABCR。Cremers等1998年报告1个CORD家系的5个患者发生ABCR基因内含因子拼接位点的复合杂合子突变。该突变在正常人中未检出，提示ABCR基因突变是CORD的重要遗传病因之一。第3个引起CORD的突变基因是锥体鸟苷酸环化酶(retina-specific guanylate cyclase 1,RETC-1)基因。Kelsell等1998年首次报告在4个AD型CORD家系的所有受检测的患者中发现两种RET-GCAD基因错义突变，RETGC-1基因与CORD6基因定位于17号染色体短臂同一区域。RETGC-1是合成感光细胞内cGMP的关键性催化酶。其突变可引起感光细胞内cGMP下降，离子通道蛋白关闭及感光细胞脱敏(desensitization)而最后导致感光细胞变性。
(收稿：1999-09-17) 上一页 [1] [2] |
