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3讨论
C肽最初被认为是无生物活性的，然而现在的研究资料表明C 肽有重要的生理功能。C肽的作用途径主要有2条：(1）受体途径：C肽的羧基端作用于受体G蛋白，使Ca2+通道开放，从而使Ca2+在细胞内聚集，激活Ca2+依赖的磷酸二脂酶，进而使Na+K+ATP酶激活。磷酸二脂酶激活使NO合成增加，内皮源性舒血管因子产生增加，使cGMP上升，从而使血管扩张，肌肉松弛，同时使红细胞变形性，改善血流动力；(2）离子通道途径：C肽可以与生物膜脂质融合，形成离子通道而发挥生理作用。由此可见，C肽可以不依赖于胰岛素的分泌状况而在延缓糖尿病并发症方面独立发挥作用。目前的研究也已经证明C肽在延缓糖尿病并发症方面有重要作用。Forst等[9]发现C肽可以改善皮肤的微循环，增加皮肤对营养物质的利用，降低血糖。Ekberg等[10]发现联合C肽治疗可改善1型糖尿病患者的视神经病变。Cotter等[11]也证实胰岛素联合使用C肽后，视神经的传导功能得到改善，并进一步应用LNNA阻断NO系统后，C肽改善神经功能的作用也随之减弱，从而证明C肽改善神经功能是通过NO来介导的。Johansson等[12]在对糖尿病患者联合应用胰岛素与C肽的随机双盲临床研究中发现C肽可以减少肾脏白蛋白的滤出，降低其高灌注、高滤过状态。Samnegand等[13]用C肽与生理盐水对照在实验的糖尿病小鼠中发现，使用C肽后糖尿病小鼠的肾小球滤过率与正常小鼠无差别，而生理盐水组上升明显。同时发现实验组小鼠的肾脏体积和重量与正常对照组无差别，而生理盐水组的却明显上升。
表2 不同DR分组部分参数间的两两比较（略）
表3 DR分组与部分参数的顺序logistic回归分析（略）
在C肽与DR方面，研究却远不如上述并发症深入，并且还存在不少争议。即一种观点坚持认为DR的发展仅与糖尿病病程、糖化血红蛋白及血压等因素有关，与血清C肽水平的高低无关；另一种观点认为血清C肽水平降低是DR发展的重要危险因子，在良好控制血糖的基础上，C肽在延缓DR方面发挥积极作用。早在1990年Klein等[14]就研究了非胰岛素依赖型糖尿病患者中C肽与DR的关系。尽管与非DR患者相比DR患者中血清C肽水平偏低或测不到，但考虑到糖化血红蛋白、血压及病程的影响，作者认为血清C肽水平与DR的发生无明显关系。Klein等[15]在后来的研究中又重申了这种观点。Tapp[8]的研究也得出相似的结论：DR患者血清空腹C肽水平低于非DR患者，但当把病程考虑在内时，两者不存在显著差别。而Steffes等[16]通过测定1型糖尿病患者刺激后血清C肽水平，而不像其它多数学者那样测定空腹血清C肽水平来衡量胰岛β细胞的分泌功能，发现在为期6a的随访中，即使胰岛β细胞保持中等程度的C肽分泌功能也能明显降低DR的发病率。从一般意义上讲，C肽是β细胞正常分泌的一种多肽类物质，对DR的发展不应发挥促进作用。糖尿病肾病与DR病理基础同为毛细血管病变，程度密切相关，临床常以DR程度推测糖尿病肾病严重程度。既然C肽替代性治疗对防治糖尿病肾病发挥积极作用，按照一般经验推测，C肽替代性治疗对延缓DR也应该有效。
在本观察中我们也发现，虽然FCP在3组之间存在差异，但经logistic回归分析却发现其并非DR发生的重要影响因素，这一点与Tapp等[8]的结论相似。我们认为，这是由于C肽的生理代谢规律及糖尿病患者C肽释放规律的改变有关系。C 肽不通过肝酶代谢，主要经过肾脏清除，其清除速率慢，半衰期为20min，其基础水平平均值为0.4nmol/L,当人进食葡萄糖后1h升至1.68 nmol/L，反映早期的胰岛功能，3h降至0.65 nmol/L。可见，即使在正常人，空腹血清C肽水平也保持在一个“很低”的水平，在糖尿病患者，胰岛β细胞不同程度的功能受损，C肽分泌降低，但这种降低是在C肽已经“很低”的水平上发生，故不会很明显，并不能充分反映胰岛β细胞受损的程度。因此虽然3组患者空腹C肽存在差异，但经过回归分析却发现其并非DR发生的重要影响因素。如前所述，在C肽和DR研究方面存在相互矛盾的两种观点，持否定观点的研究均是针对空腹血清C肽进行的，我们认为这是造成两类观点相互矛盾的主要原因。而如果同Steffes等[16]一样，通过研究刺激后血清C肽水平与DR的关系，估计结论将会趋向一致。因为刺激后血清C肽水平体现了胰岛β细胞对高血糖刺激的反应能力，能够更好的反映其功能受损的程度。Steffes等[16]的研究主要是针对1型糖尿病患者，而本研究首次在2型糖尿病患者中证明：PCP降低是DR发生的危险因素。如表3所示，PCP水平每升高1个单位，发生DR的危险降低0.649倍。
值得注意的是FBG、GHb、GSP这三项存在内在联系的参数。糖尿病患者血糖波动明显，因此以往的研究也多证明单次测定的FBG不是影响糖尿病并发症的重要因素，在本研究中也可以得出相同的结论[17]。一般认为代表糖尿病患者过去2～3mo的GHb水平是影响糖尿病并发症的重要因素。但是在本实验中，通过表1可以看出，在PDR组GHb平均水平甚至比及其2组还低，Kim等[18]在一个更大样本的研究中也有相似的发现，并且通过本研究还发现GSP也有相似的规律。分析其原因，病程长、并发症多且严重的晚期糖尿病患者其血糖波动更明显，更容易出现血糖过低的现象，而这类患者一般在PDR组中更多见，所以就平均值来看，PDR组空腹血糖及代表其近期血糖平均水平的GHb及GSP反而低于其它2组。因此本研究并不否定血糖控制在防止糖尿病并发症中发挥的重要作用。
本研究证明PCP降低是DR发生的危险因素，但尚不能证明C肽能够直接延缓DR的病理过程，也不能阐明其作用机制。在探讨作用机制方面，Chakrabarti等[19]在糖尿病大鼠模型中证明C肽能够通过不依赖于TGFβ和ET1的途径显著降低胚胎性纤维粘连蛋白的分泌，从而减轻DR中毛细血管基底膜的增厚，而细胞外基质增加及毛细血管基底膜增厚是DR的重要特征。但总体来说，这方面的研究尚未广泛开展。有关C肽受体在视网膜各层的表达情况；C肽在其受体表达阳性细胞的作用机制，即是否存在Na+K+ATP酶活性增高及NO合成增加；C肽替代性治疗对于DR发展的影响，包括：视网膜的病理变化，超微结构的改变，视网膜一氧化氮合酶（NOS）含量的变化等均未清楚。并且C肽与其受体结合后能使NO合成增加，按照目前多数学者[2022]的观点，NO合成增加是促进DR发展的因素。因此非常有必要对DR发展过程中C肽所发挥的作用及其机制进一步深入研究。
致谢：解放军总医院眼科中心张卯年主任、魏世辉主任医师对本研究给以热情支持及精心指导。
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