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2抗血管内皮生长因子（VEGF）相关药物
VEGF是一种与血管增殖密切相关的多肽类生长因子，是最直接的血管内皮细胞促分裂素，并且作为血管生成旁分泌刺激因子而被分泌。其表达受多种因素的调节，其中组织的缺血缺氧最为重要。视网膜缺血时释放的新生血管因子是导致视网膜异常增殖和新生血管形成的主要原因。VEGF与受体结合后，通过内皮细胞的细胞内信号传导途径引起血管通透性增加，促进内皮细胞增殖、迁移，从而诱导新生血管形成。抑制或阻断VEGF与其受体结合是抑制血管新生的重要途径。VEGF165单克隆抗体能高度特异地与VEGF上的抗原决定簇结合，阻断VEGF与血管内皮细胞上的受体结合，抑制了血管内皮细胞的增殖，从而阻断血管生成的启动，抑制新生血管的形成[11]。VEGF165单克隆抗体具有高度特异性和均一性，对正常成熟的血管无影响，毒性低，产生耐药性的可能性小等优点，是一种很有前途的药物。基因治疗也是阻止视网膜新生血管形成的重要方法。Robinson等[12]用VEGF反义寡核苷酸（ODS）注入缺氧视网膜新生血管模型鼠玻璃体腔内，通过与VEGF mRNA结合，抑制VEGF的蛋白结合，抑制视网膜新生血管，其抑制程度与寡核苷酸浓度成正比。有报道表明两种环缩酚酞衍生物（HepA和HepB）通过抑制VEGF的mRNA水平可抑制氧诱导的小鼠视网膜表达VEGF[13]。
3色素上皮衍生因子（PEDF）相关药物
PEDF是视网膜色素上皮细胞（RPE）生成的一种蛋白质，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，具有神经保护及神经营养作用，亦是目前发现的人体最强的血管生长抑制因子。Mori等[14]的研究证实PEDF是通过促进新生血管内皮细胞的凋亡而引起新生血管的退化，从而达到抑制新生血管形成的作用。Duh等[15]用人重组PEDF治疗缺血诱导的视网膜新生血管小鼠模型，及VEGF诱导的牛视网膜微血管内皮细胞，发现提高PEDF的浓度能抑制VEGF诱导视网膜血管内皮增殖和移行，抑制视网膜新生血管形成，但需要长期反复注射。Rasmussen等[16]在玻璃体腔内注射以腺病毒为载体的PEDF，即Ad(GV)PEDF(1×108～1×109)能够显著抑制早产性视网膜病模型所造成的新生血管化，且高达85%。但是在猕猴的毒性实验中可以发现与剂量相关的毒性反应。玻璃体腔内注射1×108pu Ad(GV)PEDF无毒性反应，1×109pu Ad(GV)PEDF有轻微反应，但可以恢复，而1×1010pu 和5×1010pu可观察到明显的炎症反应。
4金属蛋白酶抑制剂
早期新生血管形成的关键步骤是：蛋白酶被激活，蛋白酶溶解血管基底膜和周细胞外基质的蛋白，微血管内皮细胞通过血管基底膜浸润、迁移进入邻近细胞外间质形成新生血管芽。浸润过程与特异性细胞外基质金属蛋白酶（MMPS）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPS）的分泌和活性有关，因此，MMPS和TIMPS之间平衡的破坏是新生血管产生的重要原因。
MMPS/TIMPS以一种复杂的方式调控视网膜新生血管的形成，而不仅仅是简单地改变蛋白水解酶的活性和因此而引起的内皮细胞侵袭。有研究表明[17]存在于细胞外基质的VEGF能够通过存在于血管平滑肌细胞上的VEGFR1受体调节MMPS的表达，而MMPS又能降解细胞外基质释放更多的VEGF，这便建立了一个正反馈调节环路来促进新生血管的形成。除了MMPS内源性抑制剂（TIMPS），英国生物工程公司研制出一种相对分子量小于600的人工合成抑制剂Batimastat,它是MMPS广谱抑制剂[18]。已有实验[19]证实了它对缺氧诱导的小鼠视网膜新生血管的抑制作用，并可降低MMP2和MMP9的表达。
5内皮抑素
内皮抑素（endostatin,ES）是一种内源性的新生血管抑制因子，能特异性阻断由包括VEGF在内的血管生成因子诱导的内皮细胞增生和移行，为一种理想的抗血管生成药物，并可重复给药，无耐药性。ES抑制新生血管生成的机制可能有以下几个方面：(1)由于血管内皮细胞将ES内吞后，使接头蛋白Shb磷酸化，形成一种具有酪氨酸激酶活性的复合物，引起血管内皮细胞G1期阻滞、凋亡，抑制新生血管的形成[20]；(2)通过下调内皮细胞生长相关基因和与细胞结构稳定相关基因，以及下调与细胞迁移、增殖有关的基因，从而抑制内皮细胞生长、增生、迁移及血管化[21]；(3)与金属蛋白酶前体蛋白形成稳定的复合体，阻止基质金属蛋白酶的激活，从而抑制新生血管生成[22]。克隆ES DNA得到的重组ES蛋白半衰期短，而视网膜新生血管生长是一个较长期的过程，只有持续性用药，才能在组织中维持稳定、有效的药物浓度。将ES基因转入视网膜靶组织内使其持续分泌，达到有效浓度是一个较为理想的方法。最近有研究[23]脂质介导的内皮抑素基因转移抑制缺氧诱导的小鼠视网膜新生血管。免疫组化检查发现ES注射组小鼠玻璃体腔注射后24h开始有ES表达，主要位于视网膜神经纤维层细胞中，维持至少2wk仍见表达；视网膜铺片观察可见空白对照组在无灌注区边缘均可见新生血管芽及荧光渗漏，ES注射组见新生血管芽明显减少；组织学检查ES注射组较其他两组突破视网膜内界膜的细胞数量减少，差异有统计学意义；ES转移后电镜下视网膜各层超微结构未见明显改变。说明采用玻璃体腔注射方法行脂质体介导的内皮抑素基因转移可以一定程度抑制缺氧诱导的小鼠视网膜新生血管生长，且对视网膜无明显的毒副作用。
6血管抑素
血管抑素（angiostatin,AS）是纤维蛋白溶酶原内的38kDa片段，由纤溶酶原kringle区内的1～5组成，为循环新生血管抑制因子，能抑制血管内皮细胞增殖及新生血管生成。其作用机制尚无定论。Tarui等[24]研究发现，纤溶酶原通过K结构域结合到整合素V5从而刺激血管内皮细胞迁移，血管抑素也能通过K结构域与整合素V5结合，从而竞争抑制纤溶酶原的作用。Meneses等[25]将重组血管抑素皮下注射于增生性视网膜病变鼠模型，证实血管抑素对视网膜新生血管形成具有强大的抑制作用，据此推测血管抑素可用于治疗视网膜增生性疾病。Igarashi等[26]首先将HIV病毒载体重组血管抑素引入视网膜血管新生疾病的治疗，结果表明有很好的作用。Lai等[27]用腺病毒载体来表达血管抑素，观察其对激光诱导的鼠视网膜血管新生（PNV）模型的作用，发现将表达血管抑素的腺病毒注射入模型后，能有效抑制PNV的发生，并且视网膜电流图未发现其有视网膜毒性。孙旭芳等[28]用高浓度氧诱导小鼠建立视网膜缺血性病变的动物模型，观察血管抑素对它的作用，结果表明血管抑素能有效抑制高氧诱导的小鼠视网膜新生血管形成，并与血管抑素浓度正相关。
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