|
3讨论
糖尿病视网膜病变目前已成为当今世界四大主要致盲眼病之一，其确切发病机制尚不十分清楚。新生血管形成是其最主要的病理改变。近年来研究表明促血管新生因子和新生血管抑制因子之间的平衡失调是新生血管形成的重要机制，抑制血管增生已经成为治疗这类疾病的新靶点。色素上皮细胞衍生因子(PEDF)是目前最有效的血管增生抑制剂之一[3]，已成为近期研究的焦点。
PEDF是分子量约为50kDa的糖蛋白。除氨基末端15个氨基酸残基及活性中心螺旋8个氨基酸残基外，PEDF分子主链规则排列成精细的不对称结晶样结构[4]。它属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，但无抑制蛋白水解酶的活性作用，与其活性中心螺旋存在脯氨酸残基而使其中的键不易离断有关。PEDF在10+a前人胎儿视网膜色素上皮细胞培养调理液中纯化分离出来，能诱导培养Y79视网膜母细胞瘤细胞的神经元分化，具有神经营养作用。经PEDF处理后的神经元前体细胞发生生化与形态学上变化，包括神经元特性烯醇化酶和神经丝蛋白的上调、轴突广泛的延伸。PEDF由视网膜色素上皮细胞RPE旁分泌至视网膜感光细胞间基质,对视网膜的分化起重要作用。胎儿和年轻人的视网膜RPE有较高的PEDF基因表达，而衰老的RPE细胞中PEDF基因表达下调。除视网膜色素上皮细胞外，眼内多种组织细胞，如正常眼的房水、玻璃体、脉络膜、角膜上皮细胞、光感受器等均可以合成和分泌PEDF[5]。PEDF被认为是一种双重作用的因子，不仅具有神经营养作用，还可以有效抑制新生血管形成。
本实验结果提示，在生理情况下玻璃体内存在一定量的PEDF(1.69μg/mL)检测发现玻璃体中PEDF含量较高， Dawson等[6]认为PEDF可能是维持角膜和玻璃体等眼内组织无血管形成的主要原因。动物实验表明去除PEDF的大鼠玻璃体，由于PEDF抑制血管生成的活性消失，即表现出刺激新生血管形成活性。在玻璃体内PEDF是主要的血管增生抑制剂。StellmachCawford等[7]研究发现，在正常无血管的玻璃体和角膜中均有PEDF，PEDF只抑制异常新生血管形成，对已形成的视网膜血管不产生损害，显示PEDF只对正在进行病理性新生血管形成的血管组织产生损伤。在本研究中我们发现PDR患者玻璃体中PEDF的质量浓度为0.91mg/L，明显低于正常对照组。在PDR组中，Ⅵ期患者玻璃体中PEDF质量浓度低于Ⅳ期和Ⅴ期。由此可见PEDF的下降预示着DR的发展[8,9]。随PDR患者眼底病变的加重，PEDF逐渐降低，提示PEDF降低与视网膜新生血管的形成及视网膜病变的严重程度有关[10]。Funatsu等[9]测定糖尿病视网膜病变、孔源性视网膜剥离，及特发性黄斑裂孔而行玻璃体切除术患者的玻璃体液中的PEDF含量，发现PDR患者玻璃体中PEDF降低。且活动期糖尿病视网膜病变的患者与非活动期糖尿病视网膜病变患者比较，前者PEDF含量显著下降，进一步证明了PEDF具有抑制眼新生血管形成的生理活性。PEDF抑制新生血管形成的作用机制尚未完全清楚，可能是通过诱导新生血管内皮细胞的凋亡[11,12]和抑制内皮细胞的移行[13]抑制新生血管的形成。关于PDR玻璃体中的PEDF的变化以及PEDF在DR的发展中的作用尚需进一步研究。
综上所述，PEDF是目前发现的活性最高的内源性新生血管抑制因子，其生物学特性为进一步治疗眼内新生血管开创了新途径。但在PEDF的研究中仍有许多未解之题。在发病机制方面，PEDF抑制新生血管的形成仍需大量的临床研究证实，PEDF与其它生成因子的关系尚待进一步研究。治疗方面，PEDF不仅存在于病理性新生血管过程中，而且还在正常血管发育及其它生命活动中起作用。因此，过度表达PEDF是否影响广泛的生理功能也是一难题,还需大量前瞻性研究及临床实验。相信随着研究的深入PEDF必将为眼部新生血管性疾病的防治带来新的突破。
【参考文献】
1张承芬.眼底病学.北京:人民卫生出版社 1999:248249
2赵慧英，孙旭光.血管生成素与眼部新生血管的关系.国际眼科杂志 2004；4(5)：887890
3冯霞,刘哲丽.PEDF与视网膜新生血管.国际眼科杂志 2006;6(5)：11201124
4 Simonovic M. Crystal structure of human PEDF, a potent antiangiogenic and neurite growpromoting factor. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:1113111135
5 Karakousis PC, John SK, Behling KC, et al. Localization of pigment epitheliumderived factor (PEDF) in developing and adult human ocular tissues. Mol Vis 2001;7:154163
6 Dawson DW, Volpert OV, Gillis P, et al. Pigment epitheliumderived factor:a potent inhibitor of angiogenesis. Science 1999;285:245248
7 StellmachCawford SE, Zhou W. Prevention of ischemia induced retinopathy by the natural ocular antiangiogenic agentpigment epitheliumderived factor. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:2593
8 Duh EJ, Yang HS, Haller JA, et al. Vitreous levels of pigment epitheliumderived factor and vascular endothelial growth factor:implications for ocular angiogenesis. Am J Ophthalmol 2004;137:668674
9 Funatsu H, Yamashita H, Nakamura S, et al. Vitreous levels of pigment epitheliumderived factor and vascular end uthelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthalmology 2006;113:294301
10 Cui L, Lu H. Alteration of intraocular pigment epitheliumderived factor and vascular endothelial growth factor in patients with diabetic retinopathy. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) 2007;7(1):2326
11 Ogata N, Wada M, Otsuji T, et al. Expression of pigment epitheliumderived factor in normal adult rat eye and experimentalchoroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002；43:11681175 上一页 [1] [2] |
