【摘要】转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)是一类具有多种生物学功能的多肽生长因子,能调节多种细胞的生长、分化和移行,参与细胞外基质成分的合成和免疫调节,它不仅是正常眼内组织代谢及功能的基本因素,在许多眼内病理过程中它也起着重要作用。文章就TGFβ的结构、功能以及它与视网膜疾病关系作一简要综述。
【关键词】 转化生长因子β；视网膜病变
Transforming growth factorβ and retinopathy
ZhaoYao Liu, HuiCan Peng, JianJun Yan, YuFang Wang
Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421001, Hunan Province, China
Correspondence to: ZhaoYao Liu. Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421001, Hunan Province, [email protected]
AbstractTransforming growth factorβ(TGFβ) is a kind of polypeptide growth factor with multiple of biological functions. TGFβ can adjust many kinds of cells’ growth, differentiation and migration, and participates extracellular matrix’s synthesis and immunological regulation. TGFβ is not only the basic factor of the normal eye function and metabolism, also plays an important role in many pathological processes. We composed a brief overview about TGFβ’s construction, function and its relation with retinal disease.
KEYWORDS:transforming growth factorβ;retinopathy
0引言
近年来糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)、增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreo retinopathy,PVR)、年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneroction,AMD)的发病率越来越高，已经成为致盲的主要眼病。并且由于这些眼病一旦致盲，治疗起来非常棘手，并且疗效欠佳，这些视网膜疾病虽多种多样，但是各种病因出现的病变及形态有许多相似之处，由于视网膜屏障遭到破坏这些眼病共有的病理性改变，并且是其致盲的主要原因。而视网膜屏障的改变、破坏是一个非常复杂的过程，是众多因子相互作用、相互调节的结果，最终导致新生血管的生成，当血管生成因子与抑制因子达到平衡时，血管生成的“开关”关闭；假如这一平衡被打破，血管生成因子占优势，则血管生成[1]。而关于血管生长的因子已经研究的较多的有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor2,bFGF2)、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor,IGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）等，他们在视网膜新生血管发展过程中的作用已被证实，而转化生长因子（TGF）在对RNV的作用尚存在争议，需要进一步研究，因而受到相关学科研究者的普遍关注。
1 TGF的结构和功能[2]
1.1 TGF的结构和分类
转化生长因子是一类多功能多肽类生长因子，几乎体内的每个细胞都产生TGF并存在其受体。TGF分为两种亚型TGFα和TGFβ，其中TGFβ对细胞的生长、分化和免疫功能都有着重要的调节作用[3]。通过X线衍射晶状体分析法，TGFβ的分子结构已经得到十分清楚的了解，TGFβ是由112个氨基酸组成的多肽为亚单位，并通过二硫键相连的二聚体，分子量为25kDa。其结构和功能高度保守，约有40种相关蛋白。目前已经发现5种TGFβ异构体，即TGFβ15。在哺乳动物中有TGFβ13三种存在形式，他们的生物学特性非常接近。TGFβ1主要由淋巴细胞和单核细胞产生，TGFβ2主要由骨、肺、脑组织产生，中枢神经系统组织可产生TGFβ3，几乎所有的肿瘤细胞均可检测到TGFβmRNA 。目前发现的TGFβ受体(TβR)主要有3种，即TβRI、TβRII及TβRIII。TβRI与TβRII是一种苏氨酸/丝氨酸磷酸根转移酶，与TGFβ有特异性高亲和力，参与TGFβ的信号传递。TGRⅡ先与TβRs结合，使配体构型改变，然后被TβRI识别并结合形成TβRII配体TβRI稳定的异源二聚体，TβR I的GS区被TβRII的丝/苏氨酸激酶磷酸化，将信号放大传递给TGFβ反应的下游底物[4]。TβRIII又名β聚糖，是一种膜固定蛋白聚糖，能通过将TGFβ递呈给TβRI和TβRII来参与信号的传递。TGFβ信号传导通路TGFβ下游信号传导通路上有一类作用非常重要的信号分子，近年受到极大关注，这就是Smad蛋白家族。典型的Smad蛋白由3部分组成：氨基端、羧基端高度保守的MH1和MH2结构域及其间的间隔区。根据结构和功能将Smad蛋白分为3类：(1)通路限制型/受体激活型Smad，包括Smad13，Smad5和Smad8；(2)通用型Smad，哺乳动物中只有Smad4属于此类；(3)抑制型Smad，有Smad6和Smad7。在TGFβ信号传导通路中,TGFβ首先与细胞膜表面TβRII结合，形成二元复合物，然后TβRⅠ识别并结合该二元复合物。TGFβ、TβRI和TβRII通过Smad锚着蛋白(Smad anchor for receptor activation，SARA)与Smad结合形成TβRI SARA Smad复合体。Smad接触到细胞内激酶并被磷酸化，信号得以顺利下传[5]，复合体形成后TβRI使通路限制性受体Smad2／3磷酸化，后者与TβR及SARA解离，同时与Smad4结合进入细胞核，可直接与DNA结合或与其他转录因子协同以调节转录。转录因子的不同决定细胞对TGFβ的生物学效应的特异性和多样性[6]。Smad2，3，4也可在TGFβ介导下与转录复合物或复合抑制物结合激活或抑制转录[7,8]。TGFβ超家族的调节作用呈多样性，Sano[9]发现TGFβ通过活化TAK1(TGFβ activated kinase1)和P38激酶磷酸化转录活化因子ATF2，刺激cAMP相关基因转录，JAKSTAT信号通路也参与TGFβ信号传递。
1.2 TGFβ生物学活性
1.2.1对细胞增殖的调节作用
TGFβ是种很强的细胞增殖调节因子，对不同类型细胞或同一类型细胞在不同条件下表现为促进或抑制增殖的双向调节作用：(1)对上皮细胞增殖调节作用。TGFβ作用于细胞周期G1晚期，阻止分裂的细胞由G1期进入S期，从而抑制细胞增殖。(2)对间质细胞或中胚层来源的细胞如成纤维细胞、成骨细胞、内皮细胞等增殖有双向调节作用，表现为低浓度刺激增殖和高浓度抑制增殖。(3)诱导细胞凋亡。
1.2.2 TGFβ对细胞分化的影响
根据细胞类型不同TGFβ具有促进分化和抑制分化的双重作用。
1.2.3对细胞外基质影响
TGFβ能够增加细胞外基质(extracelullar matrix，ECM)的合成，还可阻止已合成的ECM降解，减少纤溶酶原激活酶和胶原蛋白酶合成，促进内皮细胞型纤融酶原抑制物及金属蛋白酶抑制物合成和分泌。此外，TGFβ还可介导整合素表达增加，促进细胞与ECM蛋白成分粘附，有利于ECM的合成。促进基质蛋白的合成与分泌，促进细胞表达整合素受体，调节细胞与基质间相互作用，并能趋化巨噬细胞，促进成纤维细胞生长和血管生成，促进各种类型软组织损伤的修复。
1.2.4免疫抑制作用
可抑制所有淋巴细胞增殖，抑制β细胞分化成抗体形成细胞，抑制CTL、NK、LAK细胞的细胞毒作用，抑制巨噬细胞活化等；抑制抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC)表面MHC I类及Ⅱ类分子表达。
1.2.5促血管形成作用
尤其是微血管的形成。
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