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2 TGFβ与视网膜及视网膜病变的关系
2.1眼组织中TGFβ的来源及和视网膜组织关系
一般认为是眼组织自身合成而非由血循环中TGFβ2渗透所致,血清中TGFβ主要由血小板合成,其亚型为β1 , TGFβ2 主要存在于眼内, 其他组织中几乎不含TGFβ2 。目前在下列眼组织内均发现有TGFβ2:上皮损伤后的大鼠角膜;激光光凝术后猴视网膜及脉络膜;胚胎小鼠眼组织内;玻璃体;正常人眼房水中。TGFβ2在正常情况下,主要以无活性的形式存在,在增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy,PVR) 及白内障患者的房水中有高TGFβ2存在,表明无活性的TGFβ2已被激活,激活后的TGFβ2才能发挥其相应的作用。眼内一些眼组织如虹膜、睫状体、视网膜色素上皮等,体外培养均可产生TGFβ2 。视网膜缺血、缺氧可导致TGFβ的产生，是细胞外基质及纤维细胞的有效诱导剂，随着视网膜病变的出现，血视网膜屏障受损，血小板、单核巨噬细胞侵入到玻璃体和视网膜组织内，引起TGFβ的释放。TGFβ增加眼内纤维连接蛋白(OCCLUDIN)的合成，纤维连接蛋白存在于血管壁的周细胞与内皮细胞的接触处。实验证明糖尿病患者的视网膜微血管上纤维连接蛋白的活性增强，增加的纤维连接蛋白在新生血管周围与IV型胶原纤维一起形成基底膜的结构，并引起纤维组织的增生，导致视网膜纤维化。
2.2 TGFβ糖尿病性视网膜病变
糖尿病性眼部并发症中最常见、最严重的是糖尿病视网膜病变( diabetic retinopathy, DR )。近年来, 有关TGFβ对其发病的影响和作用仅见少量报道。高血糖能使内皮细胞产生TGFβ异常。实验证实, 糖尿病患者血浆中总TGFβ1水平与对照组比较明显增高且有显著性差异; 表明糖尿病状态下TGFβ1的合成和分泌是增加的[10]。据此推测, 糖尿病状态下, 血液中活性TGFβ1水平升高可能与体内代谢异常及糖毒性作用使微循环障碍致组织广泛缺氧, 使血液中的血小板及巨噬细胞活化而导致TGFβ1的释放有关。Spranger 等[11]的临床观察发现活动性增殖性糖尿病性视网膜病变和新生血管生成虹膜红变中TGFβ活性增高，研究表明TGFβ2在增殖性糖尿病视网膜病变的形成、发展过程中起一定的作用[12]。已有报道在增殖性糖尿病视网膜病变患者玻璃体中, 检测到TGFβ2 的含量升高, 并认为TGFβ2 与纤维增殖膜形成有关。应用免疫组织化学技术研究显示, 正常透明晶状体上皮细胞中仅有少量的TGFβ1 分布, 而糖尿病性白内障患者晶状体上皮细胞中TGFβ1 的阳性表达率高, 且与正常人比较差异有非常显著意义[13]。由此表明, TGFβ1 在糖尿病性白内障的发生过程中可能具有一定的调节作用。研究还发现TGFβ1 诱导的细胞与细胞外基质之间的相互作用呈时间和剂量依赖性。
2.3 TGFβ与增生性玻璃体视网膜病变
增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy ,PVR)是视网膜受损伤或视网膜手术后的主要并发症。目前认为,视网膜色素上皮( retinal pigment epithelium ,RPE) 细胞在富含纤维连接蛋白ECM 中的附着和移行对PVR的发生起到重要作用。研究发现PVR 患者玻璃体中TGFβ2浓度显著升高[14]。在PVR中, RPE细胞对其所处的环境和生长因子表现一种特殊敏感性,即细胞表面受体上调,细胞呈现高应答状态,可能是PVR发生的关键[15]。Margrit等[16]也证明体外培养的人RPE细胞表达TGFβRII的mRNA,并且可以部分被炎症前因子调控。郭长梅等[17]实验证实PVR增生膜中有TGFβRII的蛋白和mRNA表达,平均阳性细胞分别达到87.3%和74.7%，从形态学分析可能来源于RPE细胞;由于RPE细胞在PVR病变过程中, 可以发生细胞去极化和表型变化,呈成纤维样细胞外观饰,因此认为呈现阳性表达的梭形细胞是RPE细胞。由此,推测PVR的玻璃体液及视网膜下液可以导致TGFβRII的活化,使其表达显著上调,增加RPE等靶细胞对相应生长因子刺激的反应性,在功能意义上可能使TGFβ1最大反应地发挥作用。进一步说明这些“活化”的靶细胞可能释放更多的生长因子,从而导致“瀑布式”的PVR发生过程。这也能从分子水平说明受体的表达调控与细胞所处的环境及生长因子刺激非常相关, TGFβ参与了的发生和发展。Ghrably等[18]用RTPCR、Sandwich ELISA及脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)还显示介导的凋亡途径在PVR发病机制中也起到一定作用。
2.4 TGFβ与脉络膜新生血管
脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV) 生成是导致年龄相关性黄斑变性( agerelated macular degeneration, AMD)、眼拟组织胞浆菌病综合征( presumed ocular histop lasmosis syndrome, POHS)、病理性近视和眼底血管样条纹等疾病视力丧失的主要原因[19]。CD105 ( endoglin)为一种同型二聚体的膜结合性糖蛋白,是TGFβ受体超家族的成员之一。它参与TGFβ受体的信号转导,调节细胞对TGFβ的反应,在新生血管组织及肿瘤组织边缘部分血管起源的内皮细胞中高度表达。 CD105是一种在新生血管内皮细胞高度表达的增生相关蛋白,参与TGFβ受体的信号转导,调节内皮间质的信号传递,参与血管生成,在肿瘤等新生血管形成过程中发挥重要作用[20]。CD105既是TGFβ受体的成分之一,又是TGFβ1和TGFβ3 的结合蛋白。CD105通过细胞外与细胞内两条途径被TGFβR (transforming growth factorβ receptor)I和TGFβRII磷酸化,导致TGFβRI磷酸化增加, TGFβRII磷酸化被抑制,然后CD105从与TGFβRI连接区释放出来, 使Smad2磷酸化,磷酸化的Smad2蛋白能与许多转录因子相互作用,通过多种信号途径诱导基因转录,抑制TGFβ的信号转导和生物学效应,使其只能发挥短暂和局部的功能,而且是对抗TGFβ1抑制血管内皮细胞增生作用,从而促进新生血管生成[21]。TGFβ1是细胞增殖、分化、ECM 沉积和降解的重要调控因子，对血管内皮细胞具有较强的抑制作用。史雪辉等[22]在实验中证实，视网膜光凝后光凝区内TGFβ1及其受体TβRI阳性表达与CNV 形成负相关。说明光凝区内TGFβ1合成、分泌不足，并在受体水平表现出调节，对CNV形成和增殖中具有一定作用。调节TGFβ1及其受体TβRI阳性表达是否能够抑制CNV形成，值得进一步研究。
2.5 TGFβ对视网膜色素上皮的影响
有研究报道: TGFβ2是一种双功能细胞分裂调节剂,对视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium,RPE ）有抑制其增殖的作用。它对胶原纤维,成纤维细胞有促进其分裂增殖。徐国兴等[23]也进行了此方面的研究, 其研究结果与该报告一致:血清成分可能协同增加溶血磷脂酸对视网膜色素上皮细胞增殖的反应,而10mL/L血清中的溶血磷脂酸诱导视网膜色素上皮细胞增殖作用被TGFβ2所阻滞。然而TGFβ2能否应用于治疗视网膜色素上皮细胞引起的PVR疾病,亦需进一步研究。近来有报道[24]TGFβ的表达可增加视网膜色素上皮的通透性，降低纤维连接蛋白的水平，造成血视网膜屏障的破坏。陈有信等[25]实验证实TGFβ2可诱导hfRPE细胞向肌纤维母细胞转化,并与其剂量成正相关。这种作用可被连接蛋白（fibronectin,FN） 加强。TGFβ2和ECM的这种调节作用可能是通过PKC 细胞内信号传导通路而发挥作用。Priglinger等[26]的研究显示, TGFβ2可通过两个途径显著提高体外培养的RPE 细胞在纤维连接蛋白表面的附着、移行和播散。主要途径为TGFβ2诱导RPE 细胞表面组织谷氨酰胺转移酶表达显著增加,从而促进RPE 细胞结合于纤维连接蛋白的452kDa 明胶结合域，另外, TGFβ2可通过影响整合素α5及β1的表达,促进RPE细胞结合于纤维连接蛋白的1102kDa细胞结合片段,从而提高RPE细胞的附着、移行和播散。
总之，TGFβ生物学功能复杂,包括多种异构体,参与了细胞增殖、分化与细胞外基质的代谢调节,具有刺激和抑制的双重作用。近年来,许多学者对其在眼科疾病及糖尿病性眼病的可能作用进行大量的研究和验证。目前,国内外大部分有关TGFβ与眼病的研究分别集中于糖尿病性白内障的分子生物学机制探讨;而转化生长因子β与糖尿病性眼病的研究多限于糖尿病视网膜病变。随着全球人口老龄化形势的逐渐加剧,有可能会出现越来越多同时患多种视网膜病变的患者。因此,了解转化生长因子β在糖尿病视网膜病变等主要致盲眼病发生、发展过程中可能的作用和机制; 探寻TGFβ以及其他具有相似生物学功能的生长因子可能存在的共同机制和相互影响;为此类人群疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路具有积极的临床意义。
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