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3讨论
DR基本病理过程是视网膜微血管异常，早期为毛细血管内皮细胞基底膜增厚,周细胞丧失,微血管瘤形成,血—视网膜屏障(blood retinal barrier,BRB)破坏,毛细血管闭塞；晚期由广泛的视网膜缺血、缺氧，引起视网膜水肿、新生血管形成和纤维增生。PDR是DR的晚期阶段,已成为糖尿病患者致盲的首位原因。临床研究中,PDR患者VEGF在玻璃体和房水中含量升高。VEGF产生后主要通过旁分泌及自分泌途径作用于血管内皮细胞，特异性的与血管内皮细胞受体结合,促进血管内皮细胞的分裂和增殖,增加血管通透性,进而导致BRB的破坏和新生血管的形成[1]。研究发现，VEGF在早期糖尿病视网膜即有表达，主要表达于内核层及内界膜无血管区，与最后导致PDR存在必然联系[26]。本研究结果表明,实验组房水VEGF含量均比对照组高,差异有统计学意义,且NDR组、BDR组、PDR组的房水VEGF含量有明显增加的趋势,说明房水中VEGF含量越高,DR程度越重。
IL6是活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌的一种26kDa的糖蛋白,近期的研究显示,IL6水平升高与免疫反应(immune response,IR)及2型糖尿病的发病有关。Canataroglu等[7]研究表明PDR及PVR的玻璃体液中IL6 和IL8含量明显升高，且巨噬细胞和RPE细胞明显增多，而外伤性PVR中该细胞增多不明显，说明在DR形成中存在不同的免疫机制。Mocan等[8]研究表明糖尿病视网膜病变眼玻璃体中的IL6含量升高,与无糖尿病视网膜病变的对照组比较差异有统计学意义,提示IL6与PDR的发生和发展有着密切的联系。Kawashima等[9]报道PDR患者玻璃体内sIL6R含量明显增高,sIL6R与VEGF的含量呈正相关。本研究结果表明,实验组房水中IL6的含量均比对照组高,差异有统计学意义；NDR组、BDR组、PDR组房水中IL6的含量有明显增加的趋势,差异有统计学意义，且随着糖尿病病程的延长,眼部病情的加重,房水中的IL6含量是增高的,提示IL6与DR的发生、发展有着密切的联系。本研究结果还表明,房水中VEGF的含量和IL6的含量相关。国外有学者曾对糖尿病患者房水、玻璃体和血浆中的IL6含量和相互关系有过报道,本实验结果和其报道基本一致[10]。有实验证实IL6可直接诱导VEGF的表达,这一效应通过VEGF基因启动子上特异性DNA序列及5′2非翻译区(5′2UTR)的特异元件所介导,由此推测在视网膜缺氧的状态下,局部微环境的改变诱导VEGF的产生,而IL6又可促进VEGF的表达,二者共同作用导致视网膜新生血管形成[11]。
Leptin亦称消脂素,是一种脂肪组织特异性分泌的蛋白活性因子。Leptin属于长螺旋细胞因子家族,这个家族包括IL2、睫状神经抑制因子和粒细胞集落刺激因子等蛋白,它们主要介导和调节免疫应答及炎症反应,并参与组织修复。Leptin连接细胞表面的受体以后,导致受体的2个分子结合在一起,并活化JAK(酪蛋白激酶)/STAT(信号转导子和转录激活子)信号传导途径。在JAK蛋白质被活化以后接着STAT磷酸化。磷酸化的STAT进入细胞核内,结合在相关活化基因的DNA转录因子结合位置,从而影响蛋白的表达。近年来研究发现,leptin具有促进血管生成的作用。Leptin促进实验大鼠的动脉重塑和新生内膜的生长,还可通过成纤维细胞生长因子发挥促进鸡胚胎尿绒膜囊血管生成的作用。腹膜内给予leptin或用leptin涂抹伤口都可促进ob/ob小鼠伤口VEGF的表达,leptin、成纤维细胞生长因子和VEGF三者能协同刺激新生血管的生成[12]。Maberley等[13]研究结果显示：leptin在PDR中的含量高于PVR，认为leptin在PDR形成中起重要作用。本研究结果表明,实验组房水中leptin的含量均比对照组高（P<0.01）, NDR组、BDR组、PDR组房水中leptin的含量有明显增加的趋势（P<0.01）,且随糖尿病病程的延长、眼部病情的加重,房水中leptin的含量增高,提示leptin与DR的发生、发展有着密切联系。结果显示房水中VEGF的含量和IL6的含量相关。Leptin诱导视网膜新生血管形成的分子机制为其刺激视网膜内皮细胞STAT3，增加STAT3磷酸化，引起血管内皮上的VEGF mRNA的表达增加[14]。
糖尿病患者房水中VEGF，IL6，leptin含量均增加,并互相影响,构成复杂的细胞因子调控网络,影响PDR的发生发展。对房水中VEGF，IL6，leptin的检测有助于明确DR程度,为临床有效防治DR提供依据。
【参考文献】
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7 Canataroglu H, Varinli I, Ozcan AA, et al.Interleukin(IL)6,interleukin (IL)8 levels and cellular composition of the vitreous humor in proliferative diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy and traumatic proliferative vitreoretinopathy. Ocul Immunol Inflamm 2005;13(5):375
8 Mocan MC, Kadayifcilar S, Eldem B. Elevated intravitreal interleukin6 levels in patients with proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 2006;41(6):747
9 Kawashima M, Shoji J, Nakajima M, et al. Soluble IL6 receptor in vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 2007;51(2):100
10 Funatsn H, Yamaschita H, Noma H, et al. Aqueous humor levels of cytokinesare related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic patient. Ophthalmology 2005;243(1):3
11 Cohen T, Nahari D, Cerem LW, et al. Interleukin6 induces the expression of vascular endothelial growth factor. Biol Chem 1996;271(2):736
12 Zitzmann M, Gromoll J, Eckardstein A, et al. The CAG repeat poly morphism in the androgen receptor gene modulates body fat mass and serum concentration of leptin and insulin in men. Diabetologia 2003;46(1):31
13 Maberley D, Cui JZ, Matsubara JA. Vitreous leptin levels in retinal disease. Eye 2006;20(7):801
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