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氩离子激光光凝前后糖尿病大鼠眼内组织中色素上皮衍生因子表达

http://www.cnophol.com 2009-4-14 15:14:46 中华眼科在线

  3讨论

    糖尿病视网膜微循环障碍是DR发生的主要原因。由于视网膜组织缺血、缺氧,产生新生血管,发展成为严重威胁患者视功能和生活质量的PDR。目前已有明确的证据表明,新生血管的形成受到血管生成刺激物质(如VEGF)和血管生成抑制物质(如PEDF)两方面因素的共同调节。两者间平衡的破坏对新生血管的形成非常重要。近来研究表明,在PDR发生时,眼内组织的VEGF表达增高而PEDF表达量减少,VEGF/PEDF比值明显增高,这种升高与新生血管增生水平呈正相关[5]。激光光凝是目前临床上广泛应用的治疗PDR的有效手段。目前已有研究表明激光光凝后。在由缺血引起的视网膜新生血管疾病眼的组织中检测到VEGF表达量降低,认为VEGF表达量的降低减少了新生血管形成的刺激因素,是激光光凝在治疗PDR中参与的可能机制之一[6]。我们在以往相关的研究中发现:经氩离子激光光凝后,糖尿病大鼠玻璃体PEDF mRNA的表达较激光前有明显增加[7]。本研究进一步证明,激光光凝可同时上调玻璃体和视网膜不同层次的组织中PEDF因子的表达。两者的协同作用使VEGF/PEDF比值下降,趋于正常水平,从而抑制新生血管的形成,达到治疗PDR的目的。

    对免疫组织化学染色进一步分析可以看出视网膜组织的神经节细胞层、内核层、外核层、光感受器细胞层和RPE细胞层都检测到PEDF的表达。正常状态下,RPE和光感受器是PEDF合成和分泌的主要场所,激光光凝后PEDF蛋白表达量的增加是通过增加PEDF的合成来实现的。而玻璃体组织PEDF也主要来源于视网膜细胞的分泌,此外玻璃体中增高的PEDF表达不排除还包含一些光凝破坏的视网膜组织中所含PEDF的释放。激光对视网膜组织发挥作用的方式与激光的能量选择有直接的关系。刘怡等[8]的研究发现,在低能量情况下视网膜组织以凋亡的方式发生细胞死亡,而高能量激光的照射下主要以坏死的方式发生细胞死亡;在同一研究中对病理组织学观察表明,低能量激光光凝损伤限于外层视网膜和浅层脉络膜,对内层视网膜不造成损伤。而高能量激光光凝时,在外层视网膜损伤的同时,内层视网膜也受到影响。有研究者对氩蓝绿激光光凝后视网膜组织病理学改变进行研究,发现100mW,0.1s,100μm的光斑对内层视网膜有轻度的损伤,电镜下见内界膜完整,但神经纤维层断裂,神经轴突肿胀或破裂,Müller细胞内含有大量糖原颗粒,视网膜内有许多空泡和细胞移位,病理损害主要集中在内核层,但也累及内丛状层和节细胞层[9]。轻度的损伤激活机体保护机制,使保护性细胞因子PEDF表达增多,而重度损伤则造成细胞大量死亡,使该区域PEDF生成减少;而由周围组织旁分泌而来的PEDF也因为已发生的细胞死亡而难于发挥保护作用,这可能是内核层PEDF表达减少的原因。同时在形态学的观察中,除上述的视网膜内核层细胞内的空泡和空隙外,我们还观察到在大多数激光后糖尿病大鼠眼中普遍存在广泛的视网膜水肿和脱离。Leibu等[10]也在研究中观察到类似的视网膜组织学改变。他们还发现,随着时间的推移,这种水肿和脱离会逐渐消退。因此,这种病理改变的过程也提示了激光对视网膜造成损伤,而视网膜组织对这种损伤具有修复功能。

    此外,在本研究中我们还发现,视网膜RPE细胞层、光感受器细胞层、外核层和神经节细胞层PEDF表达较强,而内核层表达强度较上述4层弱,且内核层细胞间可见较多的空泡和空隙。活体上PEDF蛋白主要由RPE细胞分泌,通过旁分泌的方式进入光感受器细胞间基质(IPM),成为其中的一部分,在这里与葡糖胺聚糖结合,充满光感受器外节和RPE之间的细胞外空间,包绕光感受器外节,由此发挥生理功能,也同时成为PEDF最主要的储存场所[11,12]。激光光凝能促进PEDF合成增加,因此光凝后这两层组织中PEDF含量较光凝前多,表达强度也较高。而激光光凝对视网膜的烧灼不可避免的会引起一部分视网膜组织、光感受器细胞和神经节细胞的损伤和死亡,这种损伤势必会激活机体一系列保护机制。虽然有关这种保护机制的存在和具体形式目前还需进一步研究证实,但我们分析认为,PEDF正是这样一种具有广泛神经营养和保护作用的细胞因子,光凝后PEDF合成的增加,可能是眼组织对损伤应激的一种保护性反应。增多的PEDF包绕受损的光感受器细胞和神经节细胞使此两层PEDF表达增强。而内核层PEDF的弱表达及组织学上观察到的空隙和空泡,则可能是由于大量细胞死亡所致。

    总之,合理的选择激光光凝参数是激光光凝治疗的关键。激光光凝除直接破坏新生血管外,还可通过光凝的热效应破坏视网膜富含线粒体的光感受器细胞,减少视网膜的耗氧量,同时光凝后赤道部视网膜变薄,脉络膜组织的氧份进入视网膜内层,缓解视网膜缺氧的程度,扩张的血管会收缩,黄斑区的血供也得到改善,从而阻断或减少由于视网膜缺氧造成的病理改变,达到治疗的目的;激光光凝在下调VEGF的表达的同时,通过激活机体的某种保护机制,促进视网膜色素上皮细胞合光感受器细胞合成PEDF增加,使VEGF/PEDF比值下降,通过诱导内皮细胞的凋亡,从而抑制新生血管形成;PEDF进一步通过旁分泌机制进入视网膜各层以及玻璃体腔中,通过与其受体结合,启动NFкB等信号转导途径启动一些具有神经营养作用的靶基因的转录,表达出抗凋亡蛋白合其他神经营养因子,从而起到抗神经元凋亡和营养神经元的作用,同时对介导的新生血管内皮细胞的凋亡,起到治疗的作用。总之,我们观测到的激光光凝通过诱导视网膜中PEDF蛋白的表达,进一步释放到视网膜各层组织和玻璃体中,发挥其生物学功能,可能是激光光凝治疗眼底新生血管类疾病的重要机制之一。

   【参考文献】

   1 Gao G, Li Y, Zhang D, et al. Unbalanced expression of VEGF and PEDF in ischemiainduced retinal neovascularization. FEBS Lett 2001;489:270276

  2 Stellmach V, Crawford SE, Zhou W,et al. Prevention of ischemiainduced retinopathy by the natural ocular antiangiogenic agent pigment epitheliumderived factor. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(5):25932597

  3 Yabe T, Wilson D, Schwartz JP. NFkappaB activation is required for the neuroprotective effects of pigment epitheliumderived factor (PEDF) on cerebellar granule neurons. J Biol Chem 2001;276(46):4331343319

  4 Yamagishi S, Inagaki Y, Amano S, et al. Pigment epitheliumderived factor protects cultured retinal pericytes from advanced glycation end productinduced injury through its antioxidative properties. Biochem Biophys Res Commun 2002;296(4):877882

  5 Ogata N, Nishikawa M, Nishimura T, et al. Unbalanced vitreous levels of pigment epitheliumderived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2002;134(3):348353

  6 Wilson AS, Hobbs BG, Shen WY, et al. Argon laser photocoagulationinduced modification of gene expression in the retina. Invest Ophthalmol
Vis Sci 2003;44(4):14261434

  7王惠英,李臻.视网膜激光光凝后糖尿病大鼠眼玻璃体中色素上皮衍生因子的表达.中华眼底病杂志 2006;22(1):5253

  8刘怡,何守志.氩绿激光致SD大鼠视网膜组织细胞凋亡的实验研究.眼科研究 1999;17(6):448450

  9 Marshall J, Bird AC. A comparative histopathological study of argon and krypton laser irradiations of the human retina. Br J Ophthalmol 1979;63(10):657668

  10 Leibu R, Davila E, Zemel E, et al. Development of laserinduced retinal damage in the rabbit. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999;237(12):9911000

  11 TombranTink J, Shivaram SM, Chader GJ, et al. Expression, secretion, and agerelated downregulation of pigment epitheliumderived factor, a serpin with neurotrophic activity. J Neurosci 1995;15(7 Pt 1):49925003

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(来源:互联网)(责编:duzhanhui)

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