作者：李娟，胡永华
作者单位：（100191）中国北京市，北京大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系；教育部流行病学重点实验室
【摘要】年龄相关性黄斑变性（agerelated macular degeneration, AMD）是发达国家老年人致盲的主要原因，在我国其发病率也呈上升趋势。它是一种由环境和遗传共同作用所导致的复杂性疾病。患病率随年龄的增加而增加。吸烟是明确的危险因素。应用基因组连锁扫描和关联分析，已经发现多个潜在的致病基因。补体因子H与AMD的关系提示替代补体途径在AMD发生发展过程中的重要作用。 PLEKHA1/LOC387715/HTRA1基因位点的变异也是AMD发病的主要危险因素。理解环境和遗传因素之间的交互作用将有利于AMD预防措施和治疗手段的探索。本文对目前AMD的流行病学，发病机制和病因学的进展进行综述。
【关键词】 年龄相关性黄斑变性 发病机制 遗传易感性 危险因素
Recent advance of the study on agerelated macular degeneration
Juan Li, YongHua Hu
Foundation item:Supported by the “11 FiveYear” Plan for National Science and Technology of “old agerelated disease control intervention”（No. 2006BAI02B05）
Department of Epidemiology and Biostatistics, Peking University Health Science Center, and Key Laboratory of Epidemiology of Peking University, Ministry of Education, Beijing 100191, China
Abstract
Agerelated macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in industrialized countries and the incidence is rising in China. AMD is a complex disease caused by the combination of environmental factors and genetic predisposition. The prevalence of AMD increases with age. The adverse effect of smoking is well established. Using genome linkage scan and association studies, multiple potentially causative genes have been identified. The association of complement factor H with AMD highlights the importance of the alternative complement pathway in the development of AMD.Variants in the gene for PLEKHA1/LOC387715/HTRA1 have been implicated as a major risk for the development of AMD. Understanding the causative environmental and genetic interactions will facilitate the development of future preventive methods and treatments. We reviewed the urrent studies of epidemiology, pathogenesis and etiology of AMD.
KEYWORDS: agerelated macular degeneration; pathogenesis; genetic predisposition; environmental risk
0引言
年龄相关性黄斑变性（agerelated macular degeneration, AMD）又称老年性黄斑变性，该病以黄斑区及周边视网膜介于视网膜色素上皮层与脉络膜之间的玻璃膜疣沉积为临床特征表现,进而引起进行性视网膜黄斑区损伤导致中心视力损害。患者多为50岁以上老年人，随着年龄的增加，双眼先后或同时发病，并且发生进行性视力损害，严重影响老年人的生存质量，是西方国家老年人致盲最主要的原因[1]。由于人口日趋老龄化，我国AMD患者日益增多，成为眼科防盲研究的重点课题之一。
1 AMD的分类与流行特征
AMD分为早期和晚期2种类型。早期AMD以玻璃膜疣（drusen）的形成和视网膜色素上皮异常为特征。晚期AMD包括两种临床类型[2]：(1)萎缩型/干性型，以圆形或卵圆形区域视网膜色素上皮的色素沉着或色素脱失或明显消失为特征。(2)新生血管型/湿性型/渗出型，以脉络膜血管异常增生为特征，增生的异常血管穿过Bruch膜和视网膜色素上皮层，进入视网膜下，形成渗出性血块或瘢痕。临床年龄相关黄斑病变分级系统（clinical agerelated maculopathy grading system，CARMS)将AMD分为早期、中期和晚期3个阶段[3]。各年龄组发病率不同,随年龄增长有增高的趋势。Framingham眼病研究中表明,在美国65～74岁之间的人群中发病率为11%,而在75～85岁之间的人群中发病率升至28%。在我国随着人口老龄化和经济的发展, AMD发病率也逐年升高。何明光等调查国内某地50岁以上人群中AMD的患病率为8.4%，白芝兰等调查陕西农村40岁以上人群AMD的患病率为3%，低于国内其它报道，患病率均随着年龄的增加而升高,在性别间无差异性。全世界AMD患病率在不同地区和不同种族之间存在明显差异。白人AMD患病率高于黑人。美国和澳大利亚人群新生血管型AMD患病率高于欧洲人群。中国、冰岛和挪威人群中地图样萎缩型AMD患病率高[4]。美国白人中的西班牙裔与非西班牙裔之间AMD患病率也存在明显差异。
2 AMD的发病机制
2.1视网膜光感受器细胞外节转化学说 正常人眼内视网膜光感受器细胞外节进行周期性更新，从外节脱落的物质被视网膜色素上皮细胞吞噬、消化，从而维持了内环境的稳定和正常视觉。但随着年龄增加，视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）清除光感受器细胞代谢产物的能力降低，使代谢产物堆积在位于视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管之间的Bruch膜内层，使Bruch膜增厚，导致玻璃膜疣形成，进而累及相应的光感受器细胞和脉络膜毛细血管，并继发邻近组织的损害和萎缩，形成恶性循环，从而使视网膜色素上皮进一步萎缩。Bruch膜的增厚、钙化和破裂，最终可导致脉络膜新生血管（choroidal noerascularigation, CNV)形成。
2.2氧化应激学说 视网膜对氧的消耗量远高于其他组织，其光感受器细胞外节富含多聚不饱和脂肪酸，因此，长期暴露在光线的辐射之下，更易受到氧化刺激的破坏。研究证明随着年龄的增长，RPE细胞内积聚大量的脂褐素，脂褐素吸收一定波长的光（尤其是蓝光）与氧作用可以产生超氧负离子、单态氧和过氧化氢等，导致脂质的过氧化、进一步损伤溶酶体膜。溶壁膜和活性氧的释放可以损伤视网膜色素上皮细胞，导致drusen的形成[5]。
2.3血管模式学说 血管模式认为，AMD是一种血管性疾病，以原发性脉络膜血管灌注异常为主要特征，继发视网膜色素上皮细胞损害，从而导致AMD。随年龄增加，机体组织器官普遍进行性脂质浸润、硬化，眼组织顺应性降低，脉络膜血管阻力增加、灌注降低，因此，无论眼血供减少还是流体静脉压升高均可累及PRE对脱落的光感受器细胞外节脂质的加工处理和清除，从而引起玻璃膜疣形成色素变化、地图状萎缩以及Bruch膜的钙化和破裂Bruch膜内层脂质日益堆积，可降低液压传导性，进一步破坏RPE的功能。升高的脉络膜毛细血管压、Bruch膜的破裂以及血管内皮生长因子的共同作用可导致CNV形成。
2.4免疫和炎症学说 近年来研究者用免疫组化方法检测到玻璃膜疣内含有C反应蛋白、多种补体成分、补体抑制物、免疫球蛋白轻链以及人类组织相容性抗原，并且在RPE下腔检测到补体激活物，如C1q、脂褐素、糖基化终产物等，而C反应蛋白又可增强其激活效应。因此，RPE可能是补体攻击的目标，RPE细胞受到免疫攻击后可启动玻璃膜疣形成。玻璃膜疣中的高浓度脂类物质对巨噬细胞有趋化作用，巨噬细胞可分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促进血管形成。免疫组化方法研究脉络膜新生血管表明，具有肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factora，TNFa）高表达的巨噬细胞的AMD发生脉络膜新生血管化的可能性增加。RPE细胞受刺激后表达单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractan protein1，MCP1），通过G蛋白偶联受体Ccr2介导在炎症部位趋化巨噬细胞至视网膜下腔。RPE下腔的一种或多种抗原诱导免疫反应，残留的细胞碎片成为一系列炎症介质的包裹靶位，随后其他因子或物质以此为起始核，逐渐发展为玻璃膜疣，并趋化及激活炎症细胞，分泌细胞因子，从而促进AMD的发展。
3 AMD的危险因素
3.1环境危险因素 年龄是AMD最主要危险因素。50岁以下人群很少发生AMD，75岁以上老年人是AMD的高发人群。大约30%的70岁以上老年人具有黄斑病变的征兆，其中6%～8%患有晚期AMD。吸烟会使AMD患病风险增加两倍[6,7]。过度饮酒，尤其是啤酒与AMD发病危险性增加有关[8]，而适度饮白酒可能具有保护作用。暴露于阳光也与早期AMD发病有关。一定的饮食行为也是AMD发病危险增加或减小的因素。高脂肪摄入与AMD发病风险增加有关。抗氧化物如胡萝卜素，锌或维生素C和维生素E与AMD发病风险降低有关[9,10]。水果、坚果、鱼和ψ3脂肪酸摄入量也被认为是预防AMD发病的保护性因素[11,12]。AREDS研究显示高剂量的补充抗氧化物锌，维生素C，维生素E和β胡萝卜素对于控制AMD发生和发展起到保护性作用。其它的危险因素包括高血压，血浆纤维蛋白原水平升高，C反应蛋白水平升高和体质指数升高[13]，居住于农村和教育水平低[14]。AMD危险因素中有争议地结论为虹膜颜色和性别。一些研究报道，虹膜颜色浅是危险因素之一，但是研究结果不一致。关于性别是否为危险因素，一项日本研究发现在男性中AMD患病率更高。
3.2遗传因素 最近几年，AMD遗传因素的研究取得了诸多成绩。连锁分析和定位克隆，全基因组关联和候选基因策略已经发现了参与AMD发生的很多基因。在此介绍研究较多较深入的几个基因。
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