|
3.2.1染色体1q：补体因子H 2005年，4个研究小组首次证实补体因子H（complement factor H,CFH）基因与AMD具有相关性，发现CFH变异可以增加患AMD的风险[15]。Klein等[16]开展了AMD相关基因多态性的全基因组扫描研究，发现在116204个单核苷酸多态性位点中，CFH基因的内含子变异可以使携带有危险等位基因纯合子的个体患AMD的风险增加7.4倍。Edwards和Haines等[17]均报道了类似的结果。报道最多的单核苷酸多态性位点是第9外显子1277位核苷酸上胞嘧啶替代胸腺嘧啶，这导致在CFH蛋白402位氨基酸处酪氨酸转化为组氨酸[18]。Zareparse等[19,20]发现Y402H位携带至少有1个C等位基因的个体比携带有T等位基因的个体患AMD的风险增加2.98倍。这种遗传变异与晚期AMD的两种类型都具有相关性。最近的一项meta分析同样发现这种关联的强力证据。携带有CC和TC基因型的个体可能患AMD的风险比携带有TT基因型个体各自增加大约6倍和2.5倍，表现为一种共显性乘法遗传模型[21]。2007年，Sarah等[22]采用高分辨率的遗传连锁不平衡图确定CFH基因的多态性位点，研究发现37个SNPs中Y402H位点变异与AMD具有较强的相关性，CFH基因5’端区域存在高度连锁不平衡，说明除了Y402H位点变异还有其它可能多态性位点与AMD发病有关。同时，一些研究评价了基因和环境的交互作用。Seddon等[13]研究显示在控制了环境危险因素后CFH与地图样萎缩和新生血管型AMD都有相关性，在控制了CFH基因型后吸烟和BMI超标都能增加患AMD的危险性，并且BMI和CFH基因CT和CC基因型具有统计学交互作用。另有研究同样证实遗传易感性与可调节的生活方式比如吸烟等因素的协同作用比单一因素更能增加患AMD的风险性。最近一项巢式病例对照研究同样证实吸烟和肥胖与基因存在交互作用，可以增加AMD的发病风险[23]。在不同种族人群中，Y402H基因位点的频率显示出很大的变异，基因频率分别为：高加索和索马里人群中为34%,非裔美国人群中为35%，西班牙人群中为17%，日本人群中仅为7%。在高加索人群和非裔美国人群中该等位基因频率的相似性与这些人群中AMD的患病率差异有很大的不一致性，非裔美国人群中晚期AMD的患病率比其他人群中大约低5倍。这种差异不能以生活方式和环境危险因素的不同来解释。这表明另外的遗传因素在AMD的发病机制中也起非常重要的作用，它们可能独立的发挥作用，也可能通过调节Y402等位基因而发挥作用。最近已有研究显示CFH基因其他位点的变异可能与AMD的发生也有关系[22]。补体因子H（CFH）基因经转录翻译的蛋白，具有抑制补体系统级联反应的作用[24]。该基因的突变可能降低这种抑制作用。最终结果导致补体系统被激活，进一步损伤视网膜色素上皮。Y402H等位基因可能干扰补体因子H的调节功能，导致替代途径不可控制的激活，从而引发AMD的发生。
3.2.2染色体10q 26：PLEKHA1, LOC387715,和 HTRA1 2005年，2个研究小组在染色体10q26发现了与AMD高度相关的单核苷酸多态性位点。Jakobsdottir等[25]在3个基因PLEKHA1,LOC387715和HTRA1之间发现了高度关联信号。在这一关键区域，对所有未知的SNPs进行了基因分型，发现PLEKHA1/LOC387715基因与AMD发生具有高度相关性。这种相关性与先前发现的CFHY402位点变异与AMD的相关性之间是相互独立的。PLEKHA1和LOC387715基因的SNP位点rs10490924是导致AMD发病的第二个主要致病位点。Rivera等[26]同样研究了这一区域，发现两个基因PLEKHA1和LOC387715之间存在高度连锁不平衡，在跨越60kb的区域内存在相关性。最强的相关性存在于LOC387715基因Ala69Ser多态性位点中心区，高度提示该基因参与AMD的发病。Shuler等[27]的研究也证实了这一结果，发现LOC387715基因rs10490925位点变异与AMD发病具有很强的相关性，携带有纯合子基因型的个体具有更大的发病风险。随后，多项研究表明，HTRA1与AMD发病具有相关性。在高加索人群中，Yang等[28]研究证实了AMD发生与HTRA1基因rs11200638位点具有很强的相关性，而不是rs10490924位点，发现在HTRA1基因启动子区域SNP位点rs11200638是导致AMD发病的最有可能的突变位点。研究者估计该突变位点的人群归因危险度为49.3%。在中国人群中结果相似，发现了与先前描述的LOC387715基因SNP位点rs10490924紧密连锁的新的SNP（rs11200638），全基因组关联分析表明该位点与AMD发生的相关性具有显著性，并发现携带有危险相关基因型的个体与携带有野生基因型的个体相比，患湿性型AMD的危险性增加10倍。在日本人群中也证实了类似的结果[29]。最近一项研究对染色体10q26区域PLEKHA1，LOC387715和HTRA1基因上19个SNPs位点进行分析，发现HTRA1基因启动区rs11200638位点和外显子1区rs2293870位点与晚期AMD具有高度相关性，进一步证实HTRA1基因是10号染色体上与晚期AMD发病相关的主要致病基因[30]。有研究进一步探讨染色体10q26上三个基因之间以及与环境的交互作用。Schaumberg等[23]研究发现携带有一个或两个LOC387715基因A69S等位基因的个体患AMD的风险是携带野生基因型个体的2.4倍和5.7倍，并且吸烟和肥胖会增加这种危险性。Seddon等[13]发现LOC387715基因A69S位点变异与CFH有相似之处，调整LOC基因后，吸烟和肥胖会增加晚期AMD发病的危险。吸烟或BMI和LOC变异之间未发现交互作用。一项前瞻性分析显示控制了吸烟、BMI和其他危险因素后，发现LOC387715基因A69S位点和CFH基因Y402位点变异与AMD从早期和中期形式发展到伴有失明晚期疾病的增长速率具有相关性。因此，染色体10q26上基因位点突变与AMD发生具有确切的相关性，其功能研究还在进一步的探讨之中。PLEKHA1基因编码pleckstrin homology domain，LOC387715基因的功能至今还不明确，HTRA1有一定的生物学意义，它编码丝氨酸蛋白酶家族成员，分泌型丝氨酸，可能调节血管基底膜蛋白聚糖的降解。该蛋白的过表达可能改变Bruch膜的完整性，允许脉络膜毛细血管穿过血管基底膜渗透进去，这正是湿性型AMD发生发展的过程。HTRA1也结合并抑制转化生长因子β，它是血管基底膜沉淀和血管生成的重要调节因子。因此，HTRA1在脉络膜新生血管形成或湿性型AMD的发展过程中起到特别重要的作用。
3.2.3染色体1p：ATP结合暗箱转运 视网膜ATP结合盆式转运蛋白（ATPbinding cassette transporterretinal, ABCR） 基因编码视网膜感光细胞特异的视网膜ATP结合转运蛋白，ABCR基因的突变可能影响感光细胞中视黄醇类的转运和细胞内钙离子的储存与释放，由此导致视网膜变性。ABCR基因的突变是否与AMD的遗传易感性有关是一个研究热点。Allikmets等首先报道167例萎缩型AMD病例中16%的患者有ABCR13个等位基因的变异，其中大部分为错义突变，而对照组几乎没有变异，提示ABCR基因与萎缩型AMD具有相关性。其它研究显示，3%的AMD患者发生ABCR基因的突变，但是渗出型AMD与ABCR基因突变的关系不紧密。在北美和西欧AMD患病人群中检测到ABCR基因两个重要的突变位点（G1961E和D2177N），发现其与AMD发病的相关性具有统计学意义。D2177N携带者患AMD的风险增加3倍，G1961E携带者患AMD的风险增加5倍。同时，大量样本病例对照研究也证实了这一结果，该研究在AMD患者发现G1961E和D2177两个高频率与AMD相关的ABCR等位基因的突变，AMD突变率为3.4%，而对照组仅为0.95%，并发现这两个等位基因携带者发生AMD危险性明显增高。
3.2.4染色体6p：血管内皮生长因子（VEGF） Haines等[31]人研究显示VEGF基因与AMD致病基因具有连锁关系，并证实了VEGF单核苷酸多态性位点hCV1647373与AMD具有高度相关性。Churchill等[32]的研究对VEGF启动区及该基因14个单核苷酸多态性位点的基因型测定，发现仅有+677CC基因型与AMD发病具有相关性。对单核苷酸多态性位点+674，+4618，+5092，+9162和+9512进行单体型分析，显示CTCCT和TCACC两个单体型与AMD发生具有相关性。
3.2.5染色体19q：载脂蛋白E(ApoE) 研究发现ApoE基因C112R和R158C单核苷酸多态性位点的变异会降低患AMD的风险。ApoE112R等位基因在AMD人群中的频率为10.9%，在对照组中为16.5%。一项meta分析显示ApoE112R等位基因与AMD发病具有强的相关性[33]。另一项研究发现携带有载脂蛋白E ε 2基因型的个体患AMD的风险是携带ε 4基因型个体的4.8倍，是携带ε 3基因型个体的3倍。这一发现仅在患有AMD的女性中存在[34]。这表明对于携带有ε2的AMD患者可能存在性别特异性。一些家系研究，人群研究和连锁分析均证实ApoE基因与AMD之间的关系。
总之，过去的十几年，全世界AMD的患病率不断升高。以前认为没有AMD患病风险的种族也面临着AMD患病率上升的危险。其原因可能是环境危险因素，比如吸烟和饮食的改变，检查和诊断方法的改进，或者人口寿命的延长。AMD是由环境因素和遗传易感性共同作用的结果。年龄是最主要的危险因素。两个主效应基因被发现，其合起来对AMD的人群归因危险度超过70%。补体因子H和AMD之间的关系表明了替代补体途径在AMD的发生和发展中的重要作用。HTRA1如何参与AMD的病理生理过程正在紧密研究中。值得惊奇的是该疾病的遗传变异位点非常有限。因为有限数目的遗传位点变异将使疾病的遗传诊断变得较为简单。这与其他形式视网膜退化性疾病比如视网膜色素变性刚好相反，迄今为止，已发现30多个基因参与该病的发生。认识到遗传因素参与AMD的发病可能最终促进高危人群的筛检，便于早期诊断、早期预防、减轻危害，改进治疗措施。同样，改善补体因子H（CFH）和HTRA1途径缺陷的药物的发展将使患有AMD的患者受益。我们期待基于患者基因型的靶药物治疗和个体化药物治疗的美好前景。
上一页 [1] [2] [3] 下一页 |
