【摘要】 真菌性角膜炎在1879年被首次报道，是一种病情严重、治疗棘手、致盲率高的眼科感染性疾病，它的发病是由病原菌和宿主的内外环境因素综合所致。近几十年来，随着环境的变化，它的一些病原菌有迁徙变化，且发病有上升的趋势。国内外多次报道有关真菌性角膜炎的研究进展，我们将真菌性角膜炎的常见病原菌以及易感因素的研究进展综述如下。
【关键词】 真菌性角膜炎 植物性外伤 眼外科手术
0引言
真菌性角膜炎在1879年由leber首次报道，是严重的致盲性眼病，如果诊断及治疗不及时，会导致角膜穿孔、失明，严重者要行眼球摘除。自20世纪以来，随着发病率的逐年增高[1]，危险性也越来越受重视。有报道表明南印度44%的中央角膜溃疡是由真菌引起的，类似研究表明明显比其他地区真菌感染要严重。在中国，发病率近十多年来有明显增高，而在气候适宜的国家，如英国和北美地区，它的发病率相对仍旧比较低[2]。真菌性角膜炎在亚热带地区的发病率高于气候适宜的地区，同时，炎热潮湿的环境和大量从事农业的人口增加了此病在热带地区的发病率[3]。外伤一直是导致真菌性角膜炎的主要诱因，特别对于发展中国家的农业工作者，受植物性外伤感染此病的机会更大，是导致视力损伤的一大危险因素。近年来由于免疫缺陷患者的人数增多，免疫化学疗法的广泛使用，糖皮质激素和广谱抗生素的滥用，角膜接触镜的长期使用，角膜异物以及其剔除术，以及各种眼科手术的顺利开展，如角膜移植术，白内障手术，人工晶状体植入术，准分子激光角膜磨镶术，都增加了真菌性角膜炎的发病几率。而目前由于对其发病原因及其机制研究滞后，以及致病真菌种类繁多，近年来又有变迁[4]，导致治疗效果不够满意，早期快速的病因学诊断极其重要[5,6]。
1真菌性角膜炎的病原体
目前已知的有70多种真菌可造成角膜感染[7]，主要致病菌属有镰刀菌，曲霉菌。真菌性角膜炎的病原体在不同国家不同地区不同年代均有差别，在发达地区和较寒冷地区常见致病菌为白色念珠菌，在发达中国家和气候温暖或炎热的地方，主要是镰刀菌和曲霉菌[8]。20世纪80年代，在英美日等国家该病病原体以丝状菌（60%）多见，镰刀菌多见（52%），曲霉菌仅8%，其次为酵母菌（17%）;到90年代，美国南部南弗洛里达州统计表明镰刀菌占62%，其中尖镰胞菌最多;美国北部白色念珠菌最多见，在亚洲，印度南部曲霉菌占40.1%，镰刀菌占16.4%，白色念珠菌占8.2%；孟加拉国曲霉菌占13%，镰刀菌占7%。在我国，真菌感染的病原体也在逐渐变迁，1981年范德彰报道最多见的为曲霉菌属（60.3%），其中烟曲霉菌占21.3%，镰刀菌21.1%，其中腐皮镰刀菌为优势菌[9]；而在近期一些统计结果表明在我国广东、河南、河北及山东地区调查显示真菌性角膜炎致病菌种仍以镰刀菌和曲霉菌为主，其中大部分地区镰刀菌是首位致病因菌，其中茄病镰胞菌占有强势的地位；其次是曲霉菌，第3～4位分别是青霉属和弯孢菌属，主要患者群是农民[10,11]。近年来也有报道较为罕见的丝胞菌属引起的真菌性角膜炎[3]。在疾病的早期，多是病原菌因素致病（如大量定植，深层浸润，产毒性，酶系统，粘附力）。正常结膜可分离出各种真菌，常见的有白色念珠菌，曲霉菌，青霉素和隐球菌，据报道，在发病前已有真菌存在，是致病的因素之一。正常角膜不含感染真菌，真菌性角膜炎是病原菌因素和宿主因素共同作用的结果[12]。真菌一般是由于角膜上皮层的损伤进入角膜间质，真菌进入角膜间质后，会导致组织坏死和宿主的炎症反应，有机物会在间质中继续深入直到穿透完整的后弹力层，一旦进入到前房或者感染虹膜和晶状体，想要彻底铲除真菌就非常困难。真菌衍生的酶类可能在真菌性角膜炎的发病机制中起到作用，有研究表明烟曲霉菌的分生孢子导致了角膜基底层粘连蛋白的降解[13]。不同真菌在角膜内的生长方式不同也可能导致了致病机制不同，对角膜的损伤机制不同，临床特征也有区别。多数报道表明镰胞菌属真菌性角膜炎的主要临床特征是菌丝苔被，羽毛状浸润边缘，但是在共焦显微镜下不同镰胞菌属不同菌种的菌丝图像特点表现较一致，鉴别困难[14]。刘敬等[15]的实验研究表明白色念珠菌在角膜内多平行于板层生长，对中性粒细胞具有很强的趋化作用，而茄病镰刀菌在病变早期仅在表层可见，对真菌的毒素作用较强，而对中性粒细胞趋化作用较弱，烟曲霉菌斜行生长，可能抑制中性粒细胞的趋化作用，同时此菌酶解作用很强。这几种重要菌属的不同特性会影响到诊断和药物疗效，对于白色念珠菌角膜炎，早期真菌主要在角膜表层，涂片易为阳性，药物与真菌的接触面大，治疗效果可能较好；茄病镰刀菌菌丝平行于角膜板层形成菌丝灶，刮片阳性率高，晚期药物难以渗透入角膜内，影响疗效。烟曲霉菌性角膜炎，真菌菌丝多在中深基质层，涂片诊断阳性时培养可为阴性，药物治疗效果可能不佳。根据这些特征可能选择不同治疗方式[16]。
2致病因素
2.1外伤
外伤仍旧是导致真菌性角膜炎的一大重要因素，尤其是植物性外伤[17]。多数患者在真菌感染以前有过植物性角膜外伤或异物病史。国外有文献报道外伤是导致角膜真菌感染的主要因素，过去由于植物性外伤和有机物外伤导致的角膜疾病占55%～65%，现在在北美洲和南美洲外伤仍旧是导致真菌性角膜炎的主要因素，在我国，真菌性角膜炎的发病特点有明显的季节性，与中原地区农作物收获季节明显相关[18]，临床研究发现，防止角膜擦伤，特别是农作物擦伤，有助于预防真菌性角膜炎。
2.2激素类药物
由于近年来糖皮质激素的滥用，也在一定程度上增加了真菌感染的几率，目前认为眼部滥用糖皮质激素与真菌性角膜炎有密切的关系，激素类药物可抑制组织的抗感染能力，促进真菌的繁殖。研究证明糖皮质激素可通过增加真菌繁殖力和侵袭力，延长组织修复周期，加重病情[19]。长期激素性滴眼液也可能导致真菌性眼内感染，也与长期局部应用激素导致局部免疫力下降干扰了自身抗炎作用，改变了局部微环境有关系，也可能是皮质激素强化病原菌的毒性或促使非致病菌转变为致病菌的结果[12]。国外很多眼科医师也认为类固醇应用会增加眼内真菌的生长，是重要的危险因素。不过，一些热带国家的大型研究不支持类固醇的应用是化脓性角膜炎的危险因素这一学说[20]。
2.3抗生素
抗生素的不合理应用也是目前导致真菌性角膜炎发病率增加的主要原因[4]。临床上为了及时控制病情，常在病原学检测前经验性使用抗生素，大大增加了真菌检出率，明显延迟角膜病灶的愈合，同时滥用抗生素可导致眼部菌群失调，机体抵抗力低下，条件致病真菌则发挥致病作用，导致真菌性角膜炎的发生[21]。
2.4角膜异物
临床上角膜异物是常见的眼科外伤，若不及时治疗易发生细菌和真菌感染[22]，角膜异物剔除术虽然是小手术，但是术后并发症值得重视，严重者可能致盲或者导致重度感染最后不得不进行眼球摘除，而术后并发症中真菌性角膜溃疡也多见，临床病例报道在真菌性角膜炎发病率日渐增高的情况下，对于非农事伤所致角膜伤应高度警惕霉菌感染的可能性，在剔除异物时尽量减少角膜的损伤，特别是瞳孔区[22]，在剔除异物后应进行适当治疗，瞩患者按时复诊，对疑似真菌性感染时，及时做培养和真菌涂片检查，有效的预防和控制继发感染[23]。
2.5角膜接触镜
角膜接触镜的广泛应用，其并发症也越来越受到关注，最常见的并发症为角膜病变，其发病原因多为角膜与接触镜长时间接触，导致上皮组织缺氧，导致代谢障碍，以及与角膜机械性损伤，镜片污染有关[24]。有研究表明戴角膜接触镜更是导致术后眼内炎的一大危险因素[25]。角膜接触镜导致角膜损伤，增加了条件致病菌的感染机会，合并感染导致病情发展更迅速。临床有报道镰刀菌致与接触镜有关的严重真菌性角膜炎发生[26]。在工业化国家，角膜接触镜是真菌性角膜炎的危险因素（29%），无论戴任何类型的角膜接触镜都有可能患上真菌性角膜炎[27]。另外有研究表明，在眼表和泪液中存在一种衰变加速因子（DAF），是一种膜相关补充调节蛋白，能抑制C3磷酸肌醇级联方法反应，戴角膜接触镜可能会导致DAF减少，增强补体反应，导致角膜炎和相关眼表疾病的发生[12]。
2.6免疫因素
实验证明在真菌性角膜炎中存在着免疫反应损伤机制，认为在角膜真菌感染后进一步的角膜损伤是由免疫反应损伤所致而非病原菌因素，所以认为在真菌感染迁徙不愈的患者治疗时可在抗真菌治疗的同时进行免疫调节治疗[12]。由此可见，在真菌性角膜炎的发病机制中有免疫因素参与。近年来由于免疫抑制剂的大量使用，或者是免疫缺陷病的增多，导致机体或者局部抵抗力下降，使条件致病菌感染，导致真菌性角膜炎的发生或者加重，是个值得重视的问题。
2.7眼部手术
临床上外科手术常会导致一些术后并发症，患者体质弱，免疫力低下，或者是手术过程中操作不严格，都可能在手术后并发细菌或真菌感染，临床病例报道一些眼外科手术可能会导致术后真菌感染，包括真菌性角膜炎。实验研究证明在手术后并发眼内炎时，可以角膜炎为并发症状，可为真菌性角膜炎或者细菌并发真菌性角膜炎。真菌性角膜炎晚期通常只能用手术治疗，如角膜移植术，深板层角膜切除术，但是同样有报道，角膜移植术后也可能导致角膜炎，细菌性或者真菌性，而这些感染可发生在手术后的任何阶段[28，29]，主要原因有供体组织的污染，受体感染组织的不完全切除以及来自环境中的微生物导致的感染，也与缝线的破裂和表面使用皮质类固醇有关，研究表明眼表的一些疾病，或者术后戴角膜接触镜，移植排斥反应或者移植失败都是危险因素[30]。术后并发的角膜炎已经成为导致角膜移植失败的一大主要因素，严重者可能导致眼内炎、失明，一旦移植物被感染很难用治疗方法来保存视力，大部分这种患者所需要的是再次移植[31，32]。国外很大多数研究报道的术后角膜感染是关于全层移植，但很少有研究报道板层移植术后的角膜感染。白内障手术后是常见的眼科手术，报道称在植入晶状体的材料可能会影响术后眼内感染的发生和进展，PMMA的材料类型可能是个危险因素。手术过程和手术后的治疗对术后眼内感染有影响，研究表明白内障手术时要最大限度的防止术中后囊膜破裂[33]。同时，准分子激光角膜切削术后同样会导致局部DAF减少，增强补体反应，导致角膜炎以及相关疾病的产生[12]。感染性角膜炎也是LASIK手术的严重并发症之一[34]，真菌是较常见的导致感染的病原体，包括腐皮镰刀菌，黄曲霉素，烟曲霉素，白色念珠菌等，发生感染的可能因素有角膜手术史，角膜上皮损伤，术中术后的污染，术后眼外伤，术后局部应用激素或未使用抗生素，宠物感染等，Karp等[35]认为LASIK术后感染与术前患者患干眼症，睑板腺炎，术中未严格无菌操作及术后暂时佩戴角膜接触镜有关，虽然该病较少见，但一旦发生不仅导致手术失败而且严重危及视力，该病有时会误诊为弥漫性板层角膜炎(diffuse lamellar keratitis，DLK)而应用激素药物，导致更严重后果。
2.8其他
其他眼表的疾病，包括角膜表面的疾病，干眼症，大疱性角膜炎，暴露性角膜炎，都与化脓性角膜炎的发生有关。而在全身性因素方面，免疫缺陷者和糖尿病患者真菌性角膜炎的发生率虽然不是显著性的高，但是也在一定程度上增加了条件致病菌的感染，研究表明糖尿病患者患术后眼内炎的几率要高于正常人[36]。
3展望
真菌性角膜炎发病率日益增高，由于目前对此病基础研究很少，临床上对其诊断治疗均缺乏有效手段，导致此病预后差而且治疗棘手。重要的是要提高对此病的警惕性和重视，以达到早期预防的效果。同时要避免临床上对该病合并其他眼部疾病时的漏诊误诊，早期的准确诊断和治疗是关键。在对于真菌性角膜炎的诊疗过程中，充分考虑到导致患者感染真菌性角膜炎的因素及其变化规律，从而更合理的选择治疗方法，进行临床个性化的治疗。研究真菌性角膜炎的病原学及其致病因素，将为该病的预防、诊断、治疗水平的提高提供重要依据。
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