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2.3 NFκB与青光眼
小梁细胞位于人眼房角的小梁网组织内，含有多种细胞因子受体，能分泌基质金属蛋白酶（MMP）及细胞外基质（ECM）等多种成分，是维持小梁网结构及功能正常进而保持房水外引流通畅的重要因素。小梁细胞功能障碍可导致小梁网房水外流阻力增大，从而导致眼压升高引发青光眼。Wang等[20]的研究显示：在青光眼患者小梁网Schlemm管及其周围P65的表达明显高于正常人，与内皮细胞白细胞粘附分子1（ELAM1）的表达相一致。ELAM1可能是第一个可以代表青光眼疾病类型的分子标记，因为ELAM1只在青光眼的小梁网组织及培养的青光眼小梁细胞中有表达，而在正常人小梁组织及小梁细胞中都没有表达。进一步的研究显示，ELAM1的表达是由IL1/NFκB信号通路调节的，在ELAM1基因的启动子区域有NFκB的反应元件，外源性的IL1通过NFκB的激活可以刺激正常人小梁细胞ELAM1的表达，而NFκB的抑制剂SN50可以明显降低青光眼小梁细胞ELAM1的表达。由于细胞粘附分子的主要功能就是与体液转运有关，而ELAM1在青光眼小梁网近临管组织中的高表达必将对房水的外流产生影响。在超声乳化所致高眼压的研究中，发现超声可以导致小梁细胞NFκB活化，P65由细胞质进入细胞核内，从而启动ELAM1基因的表达，推论IL1/NF B/ ELAM1途径可能是导致超声乳化术后高眼压的原因之一。Zhou等[21]在DBA/2J鼠的色素性青光眼模型的研究中发现，IL18的蛋白在虹膜睫状体及房水中的水平随年龄的增加而明显增多，与临床色素性青光眼发病之前的表现相同。同时，激活的NFκB与磷酸化的MAPK也在虹膜睫状体明显增加，进一步的研究发现凋亡相关基因caspase8，Fas，FADD，FAP，FAF以及激活的caspase3在虹膜睫状体中都明显增加，且伴MMP2的增加以及TIMP1的减少。说明IL18通过NFκB及MAPK信号通过介导了DBA/2J鼠色素性青光眼的病理学改变，包括炎症、变性及凋亡。Kitaoka等[22]在TNFα所诱导的视神经变性的研究中发现，玻璃体内注射TNFα可明显促进视神经轴索的变性及RGC细胞的丢失，应用NFκB抑制剂helenalin或NFκB反义核苷酸可有效地减轻视神经轴索的变性。视网膜节细胞（RGC）的凋亡是青光眼造成视神经损伤的主要机制，研究RGC凋亡的发生机制，保护视神经是青光眼治疗的重要目的。青光眼可导致视网膜及缺血，而缺血可以造成视网膜及视神经TNFα的分泌，Fuchs等[23]的研究表明TNFα通过TNFR1的激活而诱导RGC的死亡，但RGC细胞NFκB的活化可通过促进cFLIP的合成而抑制caspase8的活性，从而对抗TNFα所诱导的RGC死亡。高眼压造成视神经的轴浆流障碍，导致神经营养因子的缺乏是造成RGC细胞凋亡的重要原因。在无血清的条件下培养2d，可造成50%RGC细胞发生凋亡及死亡。进一步的研究发现，RGC细胞Bcl2水平及NFκB活性明显降低，而caspase3，8，和9及Bax的水平增加。抗青光眼药尼普地罗是一种非选择性的β受体及选择性的α1受体拮抗剂，其可以通过激活NFκB并下调凋亡相关基因的表达从而起到保护细胞的作用。
2.4 NFκB与白内障
H2O2是主要的与白内障形成相关的过氧化剂，晶状体上皮细胞是最先受到损害的部位，Jin等[24]研究H2O2对人晶状体上皮细胞的毒性与NFκB激活的关系，发现H2O2对晶状体上皮细胞的毒性呈浓度信赖性，同时上皮细胞NFκB的活化增加，NFκB由胞浆转位入核内。利用NFκB的抑制剂PDTC，可明显减轻H2O2所诱导的细胞毒性，同时抑制NFκB的活化。Yang等[25]在外伤性白内障晶状体上皮细胞NFκB的表达明显高于正常晶状体上皮，认为NFκB的高表达与外伤性白内障的发病有关。Kubo等[26]通过基因微阵列的方式研究高血糖及半乳糖所致白内障的基因表达，发现NFκB明显升高。紫外线照射可使晶状体上皮细胞NFκB活化，这一过程呈时间和剂量信赖性，而NFκB的活化可能是紫外线所诱发白内障的主要原因。
2.5 NFκB与葡萄膜炎
葡萄膜炎是一种免疫性疾病，研究表明NFκB参与了多种葡萄膜炎的发病机制，抑制NFκB的活化可成为治疗葡萄膜炎新的作用靶点[2729]。在黑色素相关抗原诱导的实验性葡萄膜炎的研究中发现，NFκB的活化是导致葡萄膜炎病理改变的重要因素，应用NFκB的抑制剂PDTC可明显减轻虹膜睫状中白细胞的浸润，以及血管内皮细胞中趋化因子fractalkine的表达，降低房水中fractalkine的水平。此外，PDTC可以明显减轻葡萄膜炎的临床炎症反应，抑制虹膜睫状体NFκB的活化，减少MCP1, RANTES, 和IL8等趋化因子及炎症介质IL1?, IL6,和TNF mRNAs的表达,从而减轻炎症反应。在研究LPS诱导的葡萄膜炎的发病机制，发现LPS注射后1h即可发现NFκB表达强阳性，NFκB的活化进一步促进Eselectin，TNFα ，IL6及NO的合成及分泌，从而造成葡萄膜炎的病理损害。应用咯利普兰（选择性的磷酸二酯酶抑制剂）可抑制NFκB的活化，进而减少Eselectin，TNF ，IL6及NO等的分泌，明显减轻葡萄膜炎的炎症反应。在研究叶黄素对LPS诱导的葡萄膜炎的抑制作用，发现叶黄素明显抑制虹膜睫状体NFκB的活化，同时抑制iNOS和COX2的表达以及IkappaB的降解。此外，研究显示虾青素也是通过抑制NFκB信号通路来抑制葡萄膜炎的炎症反应。
2.6 NFκB与视网膜疾病
在大鼠视网膜缺血再灌注损伤的实验中发现[30,31]，发现缺血再灌注损伤后6h，P65阳性的细胞就出现在视网膜内核层及节细胞层，24h阳性细胞达到峰值，与凋亡阳性细胞的出现情况完全相同，双标记的染色显示P65阳性与凋亡阳性细胞基本上是共同标记在同一细胞内。同时，发现内源性的IL6的上调在视网膜缺血时具有神经保护作用，在视网膜缺血损伤后2～12h NFκB的活性亚单位P65 mRNA的水平即明显增高，12h在视网膜内层P65阳性细胞达到最高峰，活化的P65及IL6共同分布于小胶质细胞内，应用NFκB抑制剂（MG132 ，helenalin）及siRNAsP65都可明显抑制缺血后视网膜P65及IL6的表达。说明视网膜缺血后IL6的升高是通过NFκB的活化调控的。进一步研究证明压力所诱导的视网膜胶质细胞IL6的变化与NFκB途径密切相关。此外，研究NMDA对视网膜的神经毒性，玻璃体内注射NMDA可引起视网膜节细胞层及内丛状层细胞形态及厚度的改变，应用NFκB P65反义核苷酸可明显减轻NMDA所引起的视网膜病理改变。视网膜及脉络膜新生血管是早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、老年性黄斑变性等疾病的主要病理变化，严重影响患者的视力。新生血管的形成与多种细胞因子和粘附分子的作用有关，由于NFκB可高效诱导多种细胞因子及粘附分子的表达，因此NFκB在新生血管形成的机制中占有重要的地位。Yoshida等[32]在大鼠增生性视网膜病变发病机制的研究中发现，缺氧是促使新生血管产生的主要原因，缺氧导致血管内皮细胞NFκB的活化，活化的NFκB进一步促进中性粒细胞趋化因子(CINC)的转录及表达，CINC具有强烈的促进新生血管生成的能力，将CNIC注射角膜基质层，可明显诱导角膜新生血管的生成。进一步的研究证明，在玻璃体内注射NFκB的抑制剂PDTC，可明显减轻缺氧所诱导的大鼠视网膜新生血管的生成。Chen等[33]研究DHA对人视网膜血管内皮细胞（hRVECs）的作用，IL1β、TNFα及VEGF通过NFκB信号通路诱导人hRVECs表达细胞粘附分子（CAM），DHA则通过抑制NFκB的核易位及IκBα的降解两个方面来抑制细胞因子所诱导的CAM的表达。凋亡导致血管周细胞数量下降是糖尿病视网膜病变的早期改变，Kowluru等[34]的研究发现糖尿病视网膜毛细血管内皮细胞的凋亡与NFκB的密切相关，抑制NFκB可以减轻毛细血管内皮细胞的凋亡。进一步的研究发现，IL1β通过激活NFκB而诱导毛细血管内皮细胞的凋亡。视网膜光氧化应激反应是老年性黄斑变性等视网膜疾病的发病机制之一，过度的光照导致视网膜感觉神经层变性。光照诱导视网膜脂质过氧化反应，产生大量的氧自由基等损伤视网膜。Wu等[35]研究发现光照可激活NFκB在光感受器细胞中的表达，并增强NFκB与DNA的结合活性，同时伴有IκBα mRNA表达的增加。进一步的研究发现光照3h可导致视网膜外核层光感受器细胞的凋亡。此外，在鼠脉络膜上皮细胞光诱导氧化应激反应的研究中发现，经过3h的光照，脉络膜上皮细胞NFκB P65的表达明显增高，与没有光照组相比，IκBα磷酸化的水平增加5倍。Higgins等[36]研究表明视网膜色素上皮细胞在吞噬了变性的光感受器外节后，激活NFκB促进IL8 和MCP1分泌的增加，进而启动血管的生成及Bruch膜的降解，这可能是渗出型老年性黄斑变化的发病机制。
3展望
核因子κB作为一种普遍存在的转录因子，系由两种Rel家族蛋白构成的二聚体蛋白质，是多种信号转导途径的汇聚点，在免疫应答、炎症反应、病毒复制、细胞凋亡和细胞增殖中发挥重要作用。NFκB持续性／或者过渡表达和活化与急慢性炎性疾病、肿瘤、神经退行性变疾病和病毒性疾病等的发生和发展明显相关。目前被认为是这些疾病极具潜力的新型治疗靶点。如能有效拮抗NFκB的活化，将达到治疗上述疾病的目的。对NFκB的研究为我们揭示了许多眼科疾病的病理生理学机制，但是NFκB在眼科疾病中的作用机制有待更深入的研究，尤其是在眼科抗炎治疗方面，由于长期使用糖皮质激素能造成青光眼等严重的并发症，因此针对NFκB活化的抑制最有可能成为新型眼科抗炎药的作用靶点，而圈套技术可能是最有优势的项目之一。就目前而言，需要进一步明确NFκB对小梁网功能的影响。
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