作者：燕振国，王敏，徐朝晖，张丽
作者单位：730050）中国甘肃省兰州市，兰州军区兰州总医院眼科中心；（730000）中国甘肃省兰州市，兰州大学临床医学系
【摘要】 目的：探讨准分子激光上皮下角膜磨镶术( laserassisted subepithelial keratomileusis, LASEK)治疗近视中应用0.2g/L丝裂霉素C(0.2g/L mitomycin C,MMC)与术后并发症，尤其与角膜上皮下雾状混浊（Haze）的相关性。方法：将我院2a期间接受LASEK术的受术者资料193例根据术式不同分为常规组92例（184眼）和MMC组101例（199眼）。采用统计学方法统计术后两组Haze发生率及其它并发症发生率，并对相关数据进行比较分析。术后随访期均为12mo。结果：两组均无Ⅱ级以上Haze的发生。两组屈光度为 6.00～ 8.00DS时Ⅱ级Haze，≥ 8.00DS时Ⅰ级Haze及Ⅱ级Haze的发生率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其他并发症比较无统计学差异。结论：0.2g/L MMC可减少LASEK术后Haze的形成，尤其对高度近视受术者作用更加明显，并且无明显上皮毒性。
【关键词】 丝裂霉素C；准分子激光上皮下角膜磨镶术；角膜上皮下雾状混浊
Study on the association of mitomycinC with complications after LASEK for myopia
ZhenGuo Yan, Min Wang, ZhaoHui Xu, Li Zhang
Department of Ophthalmology, General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050, Gansu Province, China;Clinical, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
AbstractAIM: To investigate the association of using 0.2g/L mitomycinC (MMC) during laserassisted subepithelial keratomileusis (LASEK) with postoperative complications, especially haze. METHODS: According to the different way of operating,193 patients performed LASEK during 2 years were divided into routine group (92 patients 184 eyes) and MMC group (101 patients 199 eyes). Incidence rates of haze and other complications in two groups were calculated, and correlated variables were compared by method of statistical analysis. The followup period of all patients was 12 months. RESULTS: Higher than gradeⅡhaze werent found in two groups. Differences of incidence rates of grade Ⅱhaze with diopter 6.00～ 8.00DS and gradeⅠhaze and grade Ⅱ haze with diopter ≥ 8.00DS were all considered as statistically significant (P<0.05). The comparison of other complications was all no significantly difference between two groups. CONCLUSION: It is obviously effective that 0.2g/L MMC reduces the formation of haze, especially for high myopia patients, with no apparent epithelium toxic effect.
KEYWORDS: mitomycin C; laserassisted subepithelial keratomileusis; haze
准分子激光上皮下角膜磨镶术(laserassisted subepithelial keratomileusis,LASEK)是近年来开展的一种新型屈光手术，其优点为在于避免LASIK术中制作角膜瓣中可能产生的并发症，同时缩短了准分子激光屈光性角膜切削术（photorefractive keratectomy,PRK)术后角膜上皮愈合时间、很大程度上减轻了患者的疼痛反应及角膜上皮下雾状混浊（Haze）的程度。虽然术后Haze仍为其主要并发症，直接影响术后视力。但LASEK可有效避免其它一些并发症，治疗效果良好。现将我院2004 06/2005 05按常规术式接受LASEK手术的受术者资料92例（184眼）与2005 06/2006 05接受LASEK手术，并术中用0.2g/L丝裂霉素C（mitomycin C,MMC)的101例（199眼）受术者进行统计分析、比较，探讨术中用0.2g/L MMC与术后并发症，尤其与Haze的相关性。
1对象和方法
1.1对象 选择2004 06/2005 05按常规术式接受LASEK术的受术者92例（184眼）。其中男35例（70眼），女57例（114眼），年龄18～47（平均25.9±7.5）岁。术前屈光3.50～17.00（平均8.50±2.66）DS，等值球镜≤ 6.00DS者16眼， 6.00～8.00DS者59眼，≥8.00DS者109眼，柱镜屈光度均在 6.00DC以下，术前最佳矫正视力0.5～1.0者125眼，最佳矫正视力≥1.0者59眼；2005 06/2006 05接受LASEK手术，并术中用0.2g/L MMC受术者101例（199眼），其中男43例（83眼），女58例（116眼）,年龄18～46(平均26.6±7.6)岁。术前屈光度3.00～17.00(平均8.60±2.57)DS，等值球镜≤ 6.00DS 的20眼， 6.00～8.00DS的61眼，≥8.00DS的118眼，柱镜屈光度均在 6.00DC以下，术前最佳矫正视力0.5～1.0者133眼，最佳矫正视力≥1.0者66眼。按术式不同将以上资料分为常规组及MMC组，由于屈光度不同术中所放MMC时间不同，故分析Haze时在不同屈光度间进行比较，上皮愈合情况及其它并发症两组进行总体比较。两组性别、年龄及屈光度匹配比较无统计学差异。以上两组所有受术者：术前屈光度数均稳定在1a以上，检查前隐形眼镜均需摘除达2wk以上，排除眼部其他疾病及全身免疫胶原性疾病、瘢痕体质。术前检查项目包括：远、近裸视力；屈光度、验光、最佳矫正视力；眼前后节、常态瞳孔直径、NCT、PacScan300p查角膜厚度、并以ObscanⅡ检查角膜前后表面曲率、地形图、厚度，排除圆锥角膜的可能；散瞳前后眼压、散瞳后眼底。对检查结果进行分析、筛选，符合手术要求者，术前3d术眼滴用泰利必妥滴眼液，3次/d。
表1LASEK术后两组不同屈光度受术者中角膜上皮脱落发生率（略）
表2LASEK术后在两组不同屈光度受术者中Haze的发生率（略）
aP<0.05 vs常规组
1.2方法 均采用德国Wavelight公司的鹰视1007型准分子激光治疗仪。工作气体为ArF，能量密度为195mJ/cm2，激光波长193nm，小光斑飞点扫描，光斑直径0.95mm，脉冲频率200Hz，具有高速红外线制导眼球主动跟踪系统，眼球跟踪速度为250Hz，治疗前先调试好仪器，然后将受术者资料输入计算机。术眼倍诺喜表麻后，BSS液稍加冲洗结膜囊，将直径8.0mm乙醇罩置于角膜中央，200mL/L乙醇注入，浸泡角膜上皮15～20s后，吸水海绵吸干乙醇，蒸馏水冲洗角膜及结膜囊，角膜上皮铲分离上皮，轻卷拖上皮到蒂部，蒂部一般留在上方，上皮瓣厚50～60μm，直径8.0mm。暴露角膜基质面，表面擦干后，准分子激光进行扫描，光学区直径5.0～7.0mm，然后将浸有0.2g/L MMC溶液的海绵片（直径6mm左右）覆盖在基质床上，等效球镜值≤ 6.00DS者为1min， 6.00～ 8.00DS为1.5min，≥8.00DS者为2min（常规组无此步骤）。去除海绵后用BSS液冲洗上下切面及眼表，然后复位角膜上皮瓣并放置软性角膜接触镜。术毕典必殊眼液滴眼，戴透气透明眼罩。两组手术均由同一术者完成，术中均未出现并发症。术后第1d个别受术者眼部不适明显者可滴双氯芬酸钠眼液数次。所有受术者术后均常规点泰利必妥眼液4～6次/d,1g/L爱丽滴眼液4～6次/d；1g/L氟美瞳滴眼液6次/d，2wk减1次，共2～3mo。术后1,3,6d复查，约6d去除隐型眼镜。1,3,6mo期间2wk复查1次。此后1～3mo复查1次。项目有裸眼视力、屈光度、裂隙灯、NCT、ObscanⅡ。每个受术者观察l2mo。术后复查均由2名高年资眼科医师共同完成，遇阳性结果时一起与术者检查，做出最后诊断并给予相应处理。
统计学分析：所统计数据采用SPSS 11.5统计软件包进行处理。
2结果
2.1角膜上皮情况 术后1wk左右旧的上皮脱落，长出非常规则的新上皮。常规组有5眼（2.7%）、MMC组中有6眼（3.0%）在去除接触镜后出现小片状角膜上皮脱落，经涂诺沛凝胶眼膏单眼包扎2～3d后恢复。表1为术后两组不同屈光度受术者中角膜上皮脱落情况。两组比较，无统计学差异（χ2=0.015）。
2.2术后症状 两组主要有异物感、流泪、畏光等不适症状，常规组中106眼(57.6%)出现这些症状，经加点双氯芬酸钠眼液数次缓解，上述症状均在4d后消失；MMC组中119（59.8%）出现上述症状，给予同样处理后5d后消失。眼部刺激症状无统计学差异（χ2=0.189）。
2.3视力 术后1～3d均不检查视力，主要检查角膜上皮再生情况和接触镜的在位情况。术后1,2wk;1,3,6mo时检查裸眼视力、眼压及屈光度，术后1mo左右裸眼视力等于及高于术前最佳矫正视力者：常规组173眼（94.0%），MMC组185眼（93.0%），无统计学差异（χ2=0.175）。术前度数太高，角膜太薄，手术后有度数残余的，在后期的复查中剩余度数的矫正视力均高于术前。两组整体散光度数均较术前下降。
2.4角膜上皮下基质混浊 角膜上皮下基质混浊（Haze）分级根据Fantes的标准，即0级角膜完全透明；0.5级是在裂隙灯下仔细检查才能发现的细微混浊；Ⅰ级为在裂隙灯下容易发现的混浊；Ⅱ级通过混浊看不清虹膜的细微结构；Ⅲ级为重度混浊，虹膜纹理模糊；Ⅳ级不能窥见虹膜纹理。术后两组均无Ⅱ级以上Haze的发生。表2为在不同屈光度受术者中两组Haze的发生情况。术前屈光度在 6.00～ 8.00DS者Ⅱ级Haze的发生率两组间比较，差异有统计学意义（χ2=4.150，P<0.05）；术前屈光度≥8.00DS者Ⅰ、Ⅱ级Haze的发生率两组比较，差异均有统计学意义（χ2=3.915，3.750，P<0.05）。经治疗≤Ⅰ级Haze均在1wk内治愈，Ⅱ级Haze均在2wk内治愈，无其他并发症出现。
2.5眼压 局部长期点用糖皮质激素最容易出现的并发症是眼压增高。常规组中眼压增高的6眼（3.3%），其中有5眼（2.7%）术前眼压就接近20mmHg，MMC组中眼压增高的8眼（4.0%）中有6眼（3.0%）术前眼压就接近20mmHg。两组间出现高眼压率的比较，无统计学差异（χ2=0.156）。两组中眼压增高者经局部点用噻吗心安滴眼液及停用糖皮质激素，1wk内眼压都降至正常，跟踪复查2mo余眼压未再增高，无Haze出现。
3讨论
角膜损伤修复是一个极其复杂的过程，包括损伤周围邻近细胞的移行，激活增生和细胞外基质的合成和重构。细胞间信号传递的细胞因子提供了上皮与基质之间相互作用的基础。不同的角膜损伤方式对其反应是不同的。以往研究表明，TGFβ在角膜屈光手术( PRK、LASIK)调节基质的伤口愈合反应中起着非常重要作用，是成纤维细胞活化的标志[1] 。此外，还能促进多种细胞外基质的合成，通过抑制编码降解酶基因，促进酶抑制剂基因表达，增加蛋白酶抑制剂的分泌。TGFβ诱导的ECM在伤口处沉积，又会导致瘢痕和纤维化，使原有组织结构消失。TGFβ可能正是通过刺激细胞外基质的合成及角膜细胞的活化增生，影响了角膜表层切削术后Haze的形成。虽然角膜上皮细胞、基质成纤维细胞、内皮细胞均有TGFβ蛋白，而TGFβmRNA表达并可合成TGF上皮起源的细胞因子与诱导角膜细胞凋亡关系最密切[2] 。LASEK在国内已开展几年，亦有许多此方面的相关文献报道。方法在不断改进，并发症较初期渐减少，得到了术者及受术者的欢迎，尤其是屈光度较高，角膜薄，眼窝深的受术者。术中低浓度MMC的应用使术后Haze的发生率降低，且对角膜上皮的术后愈合无明显影响。丝裂霉素C(MMC)是一种抗代谢药，具有烷化作用，抑制增生期DNA的复制，并抑制RNA的合成，阻止成纤维细胞增生，并抑制胶原物质产生，防止瘢痕形成，我们术中应用的低浓度MMC（0.2g/L）有着最小的副作用以及较好的可控性等优点。Mirza等[3]报道对 6.00DS及以上的近视受LASEK者,术中预防性使用浓度为0.2g/L MMC，直径为6.0mm圆形海绵置于基质床上2min，并没有发生术中并发症以及延迟术后角膜上皮的愈合。Majmudar等[4]研究术中预防性使用浓度为0.2g/L MMC有助于视力的恢复以及抑制角膜上皮下纤维化。付玲玲等[5]研究LASEK手术中，激光治疗后在角膜基质床上应用0.2g/L MMC可有效预防Haze的产生，但其更远期的疗效及副反应有待于进一步的观察。本研究通过对我院资料统计分析也证明LASEK术中应用0.2g/L MMC可防止瘢痕组织形成，从而明显抑制近视受术者术后Haze的形成，减少了术后Haze的发生率，尤其对高度近视眼受术者作用更加明显（P<0.05），且无上皮毒性作用，对术后角膜上皮的愈合无明显影响（P>0.05）。
综上所述，LASEK矫正近视或近视散光有良好的治疗效果，是一种安全、有效、预测性好的屈光手术。既解决了LASIK手术禁忌的部分病例，也弥补了PRK手术的不足。但该术式也有其不足之处：如术后Haze的发生仍较LASIK高。近年来随着术式的改进，术中及术后药物的应用，术后Haze的发生率较初期明显下降。但是Haze形成的机制及防治仍为屈光手术研究的热点，一方面从手术方式上讲，有人提出假如能完全用机械的方法代替乙醇作用制作完整的角膜上皮瓣(EpiLASIK)，可更大程度地保存角膜上皮活性，从而进一步减轻术后反应及Haze的形成，目前已有专用于机械法制作角膜上皮瓣的道具[6]。另一方面是从细胞水平到分子水平来研究药物：如术中0.2g/L MMC的应用及术后糖皮质激素的应用，这些都会使得角膜屈光手术得到不断的完善和发展，从而受到眼科界及眼科屈光手术要求者的欢迎。
【参考文献】
1 Kaji Y, Soya K, Amano S, et al. Relation between corneal haze and transforming growth factorbeta1 after photorefractive keratectomy and laser in situkeratomileusis. J Cataract Refract Surg2001;27:18401846
2 Wilson SE, Mohan RR, Hong JW. The wound healing response photorefractive keratectomy and photorefractive keratectomy: elusive control of biological variability and effect on custom laservision correction. Arch Ophthalmol2001;119(6):889896
3 Mirza MA, Qaz MA, Pepose JS. Treatment of dense subepithelial corneal haze after laserassisted subepithelial keratectomy. J Cataract Refract Surg2004;30:709714
4 Majmudar PA, Forstot SL, Dennis RF, et al. Topical mitomycinC for subepithelial fibrosis after refractive corneal surgery. Ophthalmology 2000;107:8994
5付玲玲，李桂芳，张恒俊,等.准分子激光角膜上皮下磨镶术中应用丝裂霉素C预防Haze的早期临床观察.国际眼科杂志2006;6(6):14721473
6李凤鸣，胡铮，杨钧,等.中华眼科学.第2版.北京：人民卫生出版社2005:2597
|
