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常染色体显性先天性白内障大家系致病基因定位的初步研究

http://www.cnophol.com 2009-8-17 14:58:30 中华眼科在线

2.2微卫星分子标记连锁分析因所选取的标记

与候选基因非常接近(均<2 Mb),所以仅计算重组率(0)=0.01、0.02、0.03时的LOD值。结果见表2。在27个微卫星分子标记中,有4个(D20S917、D2S2164、D15S117、D6S309)LOD值=0,可能是因缺失数据过多,软件无法计算。D16S3040和D15507的LOD值介于一2一1.Ol,需要继续调查积累家系资料再运算。其余有21个LOD值<一2,提示无连锁信息,提示所选取的27个微卫星分子标记与该家系致病基因均不连锁。





3讨论

先天性白内障是一种因胚胎期品状体代谢异常而导致其自身透明度下降的疾病。任何参与、影响晶状体发育的基冈突变都町导致先天性白内障的发生11引。随着分子遗传学的发展,与ADCC相关的基因或染色体区域被相继定位。迄今为止,已发现至少有20多个位点的突变可致ADCC的发生,其中有17个基因已被完全克隆。在所有已确定突变基冈的家系中,有1/2以上是晶状体蛋白基因发生突变,约有1/4是缝隙连接蛋白基因突变,其余包括MIP26、B耶P2、F儿以及转录调节因子基因MAF、PITX3、HSF4、PAX6等㈨]。

晶状体蛋白占晶状体中蛋白质的90%,晶状体透明性的高低及折光性能发挥的好坏依赖于晶状体蛋白的高溶解性和高稳定性。晶状体蛋白基因突变后不仅能造成晶状体蛋白结构的异常而影响其紧密排列,还会降低晶状体蛋白的溶解性而导致混浊的形成。晶状体蛋白包括仅一、B.和^y.晶状体蛋白3种。

晶状体蛋白基因CRYAA、CRYAB、CR阳Bl、CRYBB2、CRYBAl/A3、CRYGC、伽yGD、CRYGS均会发生ADCC,且多数与CRYGD的突变有关旧曲1。晶状体是无血管组织,由处于终末分化阶段的晶状体纤维细胞组成,完全由晶状体上皮细胞维持其代谢和离子交换平衡。因此,晶状体细胞表面的膜蛋白对于保证细胞问信号分子的正常传递、维持晶状体透明起重要作用。现已证实,膜蛋白基冈GJA3、GJA8和MIP26均与ADCC的发生有关174J。另一种内源件膜蛋白MPl9基因突变导致ADCC仅在动物模型中观察到,而在人类尚未见报道。本研究亦进行了MPl9基因的连锁分析(D19S879标记),但未见连锁信息。本研究在发现1个ADCC大家系的基础上,首先应用DNA测序的方法排除了已报道的中国家系致病基因突变位点(9个基因的16个突变位点),提示该家系与其他报道过的中国家系无共同的患病祖先,值得进一步研究。进而,根据已报道的17个
ADCC候选基凶和13个染色体区域,选取物理距离与上述位点紧密连锁的27个微卫星分子标记,进行
连锁分析,结果未发现连锁信息。提示该ADCC家系致病基冈不在国际上已报道的17个ADCC候选基闪和13个染色体区域,该家系中可能存在一个新的ADCC致病基冈。ADCC具有明显的遗传异质性,即相同表型的
白内障可由不同基冈的突变所导致,而同一基因的不同突变或相同突变也会造成不同类型的白内障发
生。本研究进一步证实了ADCC具有高度异质性,缩小了该家系致病基l夭l的寻找范围。在本研究基础
上,今后拟对该ADCC家系进行进一步的全基凶组扫描,并应用定位候选克隆策略,进行ADCC致病基
因的定位和克隆,可能会发现新的白内障致病基因。

(致谢:感谢所有患者和家属对本研究的配合”

参考文献:

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