|
3讨论
糖尿病视网膜病变是一种具有特异性发生发展的眼底病变，目前已成为当今世界四大主要致盲眼病之一。其致盲的主要原因是由于新生血管形成而引起反复的玻璃体出血和最终的牵拉性视网膜脱离等一系列并发症，所以如何抑制视网膜新生血管形成就成为挽救糖尿病视网膜病变患者视功能的关键。但现阶段糖尿病视网膜病变发生、发展的确切机制尚不十分清楚，研究显示，促血管新生因子和新生血管抑制因子之间的平衡失调是新生血管形成的重要机制。抑制血管生成已经成为治疗这类疾病的新靶点。血管生成素（Ang）是最新发现的又一类促血管形成因子。研究表明：Ang2有显著的促进新生血管形成的作用，参与生理和病理性血管的生成。在DR的发生、发展的过程中发挥重要的调节作用[4,5]。
1997年，Maisonpierre等[6]成功的运用分子克隆技术发现了Ang2。Ang2是一种全长496个氨基酸的蛋白质，Ang2蛋白分子量约75kDa，其编码基因在人类位于第8号染色体8p21[7]。同Ang1类似，Ang2也分3个结构域氨基端螺旋区域，卷曲螺旋结构域（coiledcodomain）和类纤维蛋白原结构域（fibrinogenlikdomaion），主要区别在于卷曲结构域与纤维蛋白原样结构域的交界处比Ang1少一个半胱氨酸，正由于这一差异，Ang2成了Ang1的天然竞争性抑制剂。Ang1和Ang2的受体均为Tie2[8]，Ang1可以使Tie2受体持续磷酸化激活，而维持血管结构稳定[9]；缺氧、VEGF等可以提高局部Ang2水平，Ang2拮抗Ang1而破坏局部血管结构、促进蛋白酶降解内皮细胞基底膜以及促新生血管形成因子作用于内皮细胞，引起内皮细胞出芽生长、移行、增殖而使新生血管形成。因此Ang2被认为是重要的病理性新生血管形成的始动因子。Ang2在不同细胞发挥不同作用，在血管内皮细胞中Ang1可与Ang2竞争性结合而抑制磷酸化，但在成纤维细胞中，Ang2可与Tie2结合而使其磷酸化[10,11]。
本实验结果提示，增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)患者玻璃体中Ang2与正常人玻璃体中Ang2含量比较，PDR患者玻璃体中Ang2的含量明显高于正常人。NPDR组患者玻璃体中Ang2水平亦显著高于正常对照组。差异有显著的统计学意义。上述结果说明Ang2作为一种促新生血管形成因子参与了PDR的发展过程，这与国外学者的研究相一致。另外，Watanabe等[12]检测41例增殖性糖尿病视网膜病变患者41眼玻璃体中Ang2含量，结果为1753±3213ng/L，略高于本实验所得的结果，分析原因可能是本实验病例数较少，且所得Ang2的含量不服从正态分布，以中位数代表集中趋势所致，也可能是不同PDR人群玻璃体中Ang2的含量确有差异。
在本研究中我们还发现Ang2在NPDR患者玻璃体中的水平显著升高，且高于PDR患者，Ang2可能是视网膜新生血管形成的始动因子之一。Patel等[13]曾报道NPDR伴有黄斑水肿组玻璃体中Ang2含量明显高于PDR组和黄斑孔组，本实验结果也在一定程度上支持了他的推断：Ang2可能是先于VEGF作用于视网膜血管内皮细胞的促新生血管形成因子。由此我们推测，Ang2可能与新生血管性视网膜病变的血管渗漏有关，与糖尿病视网膜病变新生血管形成早期的关系更为密切。
通过对实验结果进一步分析我们发现：随着视力下降加重病史的延长，PDR患者玻璃体中Ang2含量总的趋势是逐渐减低的。其中1例视力下降加重病史为14d的患者Ang2含量较低，估计可能由于抽样误差所致，不能如实反映该时间点PDR患者玻璃体中Ang2含量，除去这一点可见PDR患者玻璃体中Ang2含量总的趋势是逐渐减低的。PDR患者玻璃体中Ang2含量与视力下降加重病史呈负相关。视力下降加重病史越短，玻璃体中Ang2的含量越高，这一定程度上表明Ang2可能与PDR早期新生血管形成的关系更为密切。视力下降明显加重根本原因可能是视网膜在缺血、缺氧条件下，促新生血管形成细胞因子增加，同时血管形成抑制因子表达减少，视网膜毛细血管通透性增加，血视网膜屏障破坏，引起黄斑部的水肿。随后血管内皮细胞丢失，剩下无细胞、无灌注的毛细血管，刺激新生血管生成。
在DR整个病程中Ang2都有异常表达且呈动态过程。Ang2在糖尿病视网膜病变患者玻璃体中的水平明显升高。本研究显示，DR的发展与玻璃体中Ang2的水平有一定相关性。然而目前Ang2促进新生血管形成在分子水平上确切的作用环节还需大量前瞻性研究及临床实验；Ang2与其受体的信号转导通路有待证实；Ang2与其它血管抑制因子和血管生成因子的调控机制和相互关系尚待进一步研究；如何在DR的状况下调整 Ang2的表达，使其在DR早期血管重建、血管稳定、防渗漏中最大程度的发挥有益作用，还有待于我们进一步深入探索。相信随着DR的病理和生化机制被不断认识，在不久的将来研制出有效防治DR的药物也必定成为可能。
【参考文献】
1陈瑾.糖尿病视网膜病变研究进展. 海峡科学2007;3:6869
2 Meltzer D, Egleston B. How patients with diatetes perceive their risk for major complications. Eff Clin Pract2000;3(1):715
3赵慧英,孙旭光.血管生成素与眼部新生血管的关系.国际眼科杂志2004;4(5):887890
4 Hammes HP, Lin J, Wagner P. Angiopoietin2 causes pericyte dropout in the normal retina: evidence for involvement in diabetic retinopathy. Diabetes2004;53(4):11041110
5 Zuo ZF, Liu XZ. Ang/Tie signaling pathways and its effects on the vascularization of retinal capillaries. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi)2006;6(4):857859
6 Malsonpierre PC, Suri C, Jones PE, et al. Angiopoietin2, anatural agonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science1997;277(5322):5560
7 Kim I, Kim JH, Ryu YS. Charcterization and expression of a novel alternatively spliced human angiopoietin2. J Biol Chem2000;275(24):1855018556
8 Loughna S, Sato TN. Angiopoietin and Tie signaling pathways in vascular development. Matrix Biol2001;20(56):319325
9 Hangai M, Murata T, Miyawaki N. Angiopoietin1 upregulation by vascular endothelial growth factor in human retinal pigment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci2001;42(7):16171625
10 Ohashi H，Takagi H，Koyama S, et al. Alterations in expression of angiopoietins and the Tie2 receptor in the retina of streptozotocin induced diabetic rats. Mol Vis2004;10:608617
11 Zhao HY, Sun XG. Angiopoietins and corneal neovascularization. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi)2004;4(5):887890
12 Watanabe D，Suzuma K，Suzuma I, et al. Vitreous levels of angiopoietin2 and vascular endothelial growth factor in patients with proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol2005;139(3):476481
13 Patel JI，Hykin PG，Gregor ZJ. Angiopoietin concentrations in diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol2005;89(4):480483 上一页 [1] [2] |
