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４.３ HGF与青光眼 HGF已在房水、玻璃体和泪液中测出。Nishimura等［１４］研究发现玻璃体中HGF浓度比正常血浆中HGF浓度高七倍,且高于房水中HGF浓度。房水HGF浓度低于玻璃体浓度,可能是由于眼部前后稳态梯度或HGF从前房更迅速被清除造成的结果。Hu等［１５］研究亦发现房水HGF浓度明显高于血浆HGF浓度,并且与血浆HGF浓度无明显相关性,说明眼内合成是HGF浓度升高的主要原因。有研究表明,在青光眼的早期,前房水HGF含量即增高,但不随着病程的延长而更高,只是维持在一定稳定的水平,也支持HGF增高是对组织损伤的反应和与组织的修复有关。培养的人眼小梁细胞HGF和cmet的表达,证实培养的小梁细胞S期的细胞明显增多且能够通过自分泌或旁分泌途径分泌HGF［１６］，说明青光眼患者的房水HGF水平明显升高是反应性的,Wang等的研究证明,HGF能调节小梁细胞的增殖和代谢活动,能促进金属基质蛋白酶的生物学活性,能够改变小梁细胞合成细胞外基质,从而降低房水外引流的阻力,意味着HGF能够促进房水的引流并能够降低眼压,这对青光眼十分有益。另外激光小梁成形术中激光对小梁细胞和细胞外基质起作用,同时HGF使细胞外基质成分改变,也降低房水外引流阻力并增强小梁细胞外引流房水的功能。国内有研究将急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼和开角型青光眼分组研究,得出急性闭角型青光眼和慢性闭角型青光眼、开角型青光眼在发病程度、组织损害程度不一样,对房水HGF浓度的影响也不一样。小梁网对多种生长因子产生反应已得到证实,但它们如何改变青光眼患者眼内压尚需进一步阐明［１７］。另外HGF刺激内皮细胞生长的作用比bFGF、VEGF强,是一种特异的促内皮细胞生长因子,在保护和调节内皮细胞功能方面起着重要的作用，故推测HGF的浓度高低在一定程度可以与眼内细胞损伤程度成正比，这在剥脱性青光眼房水HGF浓度最高这一结论中得到证实［１８］，表皮剥脱是由非色素性睫状上皮、虹膜色素上皮和赤道前晶状体上皮产生,HGF调节上皮细胞的功能且修复上皮细胞损伤,这种高水平的HGF可能反映剥脱综合征眼部细胞损伤较其他青光眼更严重,此外在早期虹膜血管管腔通常狭窄且可能闭塞,荧光血管造影显示低灌注放射状虹膜毛细血管阻塞,血管数量减少,新生血管形成及不均匀的荧光渗漏,提示剥脱性青光眼房水中HGF浓度升高可能反映较严重的细胞损伤和缺血。前述的HGF可促进血管内皮细胞增殖、迁移,毛细血管样小管形成,诱发血管生成,是直接作用于血管内皮细胞的强效血管生成因子。因此,明确HGF在小梁网微环境中的特殊作用,并且通过外部手段有效控制内源性HGF,或许能为新生血管性青光眼的治疗提供新的思路与前景。
４.４ HGF与视网膜疾病 糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变共有的病理改变是视网膜新生血管形成。以增生性糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)为例说明一下这种微血管病变。Nishimura等在PDR的研究中发现PDR患者血清HGF浓度升高,并与视网膜新生血管生成的严重程度相关。而且血清中HGF可作为视网膜血管损害及PDR出现和发展的重要指标。在PDR的病理过程中主要参与的细胞有血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞样细胞等。由于这些细胞均可产生HGF,当组织缺血时可上调HGF在组织中的表达,且已发现RPE细胞存在大量HGF受体cmet［１９］，HGF通过与其受体结合发挥其促血管内皮细胞运动、生长、形态发生等生物学作用,使内皮细胞在细胞外间质间隙运动扩散,伸出胞浆芽形成毛细血管样导管,促进新生血管形成。另外除了眼组织产生的HGF外,PDR发生时视网膜缺血、缺氧使血视网膜屏障破坏,血液中的HGF通过血眼屏障分布到视网膜间质中去。随着PDR病情的发展,使血视网膜屏障的破坏程度不断加重,HGF较易渗入玻璃体内,也使单核细胞等炎性细胞更易直接侵入眼内,局部释放HGF ,使玻璃体内HGF浓度增高。因此,眼组织内产生的HGF及来自血液中的HGF使玻璃体中HGF的含量随着PDR病程的发展而增高。Cai等人也通过对牛视网膜血管内皮细胞内HGF信号转导机制的研究发现，在一定浓度及作用时间的条件下，HGF可以非常有效地刺激视网膜血管内皮细胞的增殖和迁移，而最近Colombo等［２０］则又通过大鼠证实高尿激酶浓度下的内皮细胞可被HGF有效刺激，从而模拟了早期视网膜血管发生，说明HGF确实能介导视网膜新生血管形成。关于增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy,PVR)方面，这是穿通性眼外伤和视网膜脱离的严重并发症，是视网膜复位失败的主要原因，它的主要特点是视网膜色素上皮细胞(retinal pigmental epithelial,RPE)在视网膜表面和玻璃体腔内形成具有收缩能力的增殖膜，被认为是发生在眼内特殊组织的一种过度损伤愈合的过程，经过炎症期、细胞增生期和组织改建期(瘢痕期)，有许多生长因子参与了这一病理过程。在PVR患者中,当神经视网膜层从RPE层脱离时,RPE细胞增生、迁移。这些细胞通常缺少色素颗粒并表现为巨噬细胞或成纤维细胞样形态。体外实验报道RPE细胞形态更多转变为成纤维细胞样改变,推测HGF和cmet在PVR早期发病机制中可能通过激活RPE细胞并促进RPE变形和运动。国内也有类似研究体外培养RPE细胞增生［２１］，从观察结果看到,RPE细胞在正常情况下就具有迁移、扩散、增生反应能力,不同浓度HGF刺激引起的细胞增生情况不同,低浓度时,细胞增生不明显,而在中等浓度时细胞增生最为明显,高浓度时细胞增生稳定，说明HGF对RPE细胞的增生作用不呈现剂量依赖型。进一步研究色素上皮细胞和胶质细胞可产生HGF，并作为RPE细胞趋化和有丝分裂因子，通过刺激其色素上皮细胞上的受体使之磷酸化，从而调控RPE细胞的迁移和增殖。最近又发现在PVR疾病发展不同阶段眼内三种因子(CTGF、PDGFAA、HGF)的不同浓度变化,其中HGF浓度在PVR发展中期达峰值，这就为不同PVR发展阶段下提供了相应靶向治疗［２２］。
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