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大鼠角膜碱烧伤新生血管形成中βcatenin的表达

http://www.cnophol.com 2009-12-22 11:07:30 中华眼科在线

  2.3角膜组织中βcatenin的活性 免疫组织化学显示(图3A,B) 正常角膜组织中βcatenin无表达,碱烧伤后1d时,βcatenin免疫活性开始增强,且与第4d时表达最强,主要表达于上皮层与基质层,14d时下降,21d时进一步下降,但仍有弱表达。其表达变化趋势与VEGF活性变化呈正相关(r=0.855,P<0.05)。RTPCR(图4)电泳结果示正常角膜组织中βcatenin mRNA表达含量很低,碱烧伤后βcatenin表达增强,在伤后第4,7d表达最明显,随后表达下降,21d后仍有弱表达。与对照组的相对吸光度值比较,1,4,7d及14d实验组明显增高,差异有统计学意义(t1d=16.081,t4d=21.779, t7d=21.526, t14d=4.79,P<0.05)。21d组增高不明显,差异无统计学意义(t21d=1.479, P>0.05)。其表达变化趋势与VEGF变化亦呈正相关(r=0.634,P<0.05)。

  3讨论

  βcatenin是一种细胞内重要的多功能蛋白,它作为上皮组织中重要的粘附分子,能通过上皮细胞钙粘蛋白介导细胞粘连作用[7]。同时作为一种信号分子,参与Wnt信号途径中信号的传递。正常情况下,细胞内游离的βcatenin在GSK3β作用下发生降解,而保持极低的水平[9]。当胞外信号分子与膜上相应受体结合时,可导致GSK3β激酶灭活,βcatenin在细胞内的堆积使其可以通过核孔进入到细胞核中[10],在细胞核中,它能与Tcf/Lef结合,从而提高细胞增生与存活的靶基因活性[11]。并且作为转录激活因子启动下游靶基因活性,进而引起细胞增殖,表达多种重要的靶基因,如cmyc, cyclin D1, 纤维连接素,VEGF, bcl2 和生存素[12]。VEGF对角膜缘血管内皮细胞具有强大的促分裂,移行作用,提高血管的通透性,促进大分子物质如纤维蛋白原等进入细胞外基质中形成纤维蛋白凝胶,允许和支持新生血管和基质细胞的内向性生长,导致单核细胞,血管平滑肌趋化,参与新生血管的构建;还作为旁分泌介质,参与调控CNV的形成,对已形成的血管也有稳定保护作用[13]。血管形成主要依赖调节VEGF的一系列信号通路,涉及细胞增生、极化、凋亡、分支形成,以及未分化干细胞的维持等过程,而这些进程均可被Wnt通路所调节[14]。研究表明,βcatenin能改变上皮细胞周期的长短,故可促进上皮细胞增生和存活,并且还通过诱导VEGF的表达和活化血管祖细胞来促进血管生成。Kim等[15]研究发现,人类VEGF启动子包含βcatenin/Tcf结合位点,βcatenin转染入正常结肠上皮细胞时,能显著增加VEGF的表达。Massood等[16]也证明VEGF家族的成员如VEGFA, VEGFC 和VEGFR2都是Wnt通路的下游靶基因,而βcatenin是Wnt通路的主要成员,它有转录控制的活性。因此,活化的βcatenin通过多种途径,能有效促进新生血管的生成。由此我们通过本实验可推断,与以上病理过程相似,角膜碱烧伤后βcatenin与新生血管形成之间可存在一定联系。我们发现,碱烧伤后1d时,βcatenin免疫活性开始增强,且与第4d时表达最强,14d时下降,21d时仍有弱表达。RTPCR显示碱烧伤后βcatenin表达增强,在伤后第4,7d表达最明显,21d后表达强度恢复至正常水平。VEGF与βcatenin表达分布相似,变化趋势与之成正相关,支持βcatenin与新生血管形成之间可存在一定联系这一观点。本实验表明,βcatenin与炎性CNV的生成有明显关系,可采用抑制或干预βcatenin活性的方法,有望为CNV的治疗提供更多的途径。

  【参考文献】

  1 Benelli U,Ross JR,Nardi M, et al. Corneal neovascularization induced by xenografts or chemical cauteryinhibition by cyclosporin A. Invest Ophthalmol Vis Sci1997;38(2):274281

  2 Hayashi A,Popovich KS,Kim HC, et al. Role of protein tyrosine phosphorylation in rat corneal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp

  Ophthalmol1997;235(7):460467

  3 Zhang X,Gaspard JP,Chung DC. Regulation of vascular endothelial growth factor by the Wnt and Kras pathways in colonic neoplasia. Cancer

  Res2001;61(16):60506054

  4 Zerlin M,Julius MA,Kitajewski J.Wnt/Frizzled signaling in angiogenesis.

  Angiogenesis2008;11(1):6369

  5 Seo K, Choi J, Park M, et al. Angiogenesis effects of nerve growth factor(NGF)on rat corneas. J Vet Sci2001;2(2):125130

  6 Takahashi M, Mutoh M, Kawamori T, et al. Altered expression of betacatenin,inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase2 in azoxymethaneinduced rat colon carcinogenesis. Carcinogenesis2000;21(7): 13191327

  7 Wang QM, Yang KM, Zhou HY, et al. Role of betacatenin in hepatocarcinogenesis of rats. Hepatobiliary Pancreat Dis Int2006;5(1):8589

  8 Wang QM, Li X, Jia LQ, et al. Role of Wnt /βcatenin signaling transduction pathway in rat hepatocarcinogenesis. Chin J Cell Mol Immunol 2006;22(4):454457

  9 Chen HP,Kristjansdottir S,Jonasson JG. Alterations of Ecadherin,betacatenin and FHIT in gastric cancer. Eur J Cancer2002;38(1):41

  10 Polakis P.Wnt signaling and cancer. Genes Dev2000;4(15):18371851

  11 Krieghoff E, Behrens J, Mayr B. Nucleocytoplasmic distribution of betacatenin is regulated by retention. J Cell Sci2006;119:14531463

  12 Ding VW, Chen RH, McCormick F. Differential regulation of glycogen synthase kinase 3beta by insulin and Wnt signaling. J Biol Chem 2000;275(42):3247532481

  13 Lin F, Gao XW, Ren B, et al. Experimental study on Avastin therapy for neovascularization of the rat cornea and its impact on the ultrastructure. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) 2009;9(4):668672

  14 Carmeliet P, Storkebaum E. Vascular and neuronal effects of VEGF in the nervous system:implications for neurological disorders. Semin Cell

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  15 Kim KI, Cho HJ, Hahn JY,et al. Betacatenin overexpression augments angiogenesis and skeletal muscle regeneration through dual mechanism of vascular endothelial growth factormediated endothelial cell proliferation and progenitor cell mobilization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(1):9198

  16 Masood R, Cai J, Zheng T, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an autocrine growth factor for vegf receptorpositive human tumors. Blood2001;98(6):19041913

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(来源:互联网)(责编:xhhdm)

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